孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD），是一类神经发育障碍疾病，患者表现出社交障碍，重复刻板运动等核心行为表型。ASD发病率较高，约为1%，其核心发病机制尚未阐明，缺乏有效治疗社交障碍的药物。

近日，复旦大学附属儿科医院李强团队在hLife发表了题为“Prospect for damage control in current ASD interventions”的评论文章（图1），提出了从整体角度对ASD核心发病机制与治疗策略的新观点和新思考。

图1 论文标题及作者信息

ASD干预与研究的挑战

目前针对ASD核心症状的主流康复方式是行为干预，训练儿童掌握社交生活技能，但也仅在约37%的患者中表现出较好的干预效果。行为干预强调社会与心理因素，可刺激大脑基于神经可塑性原理自我修复，但并未对疾病的病理基础在分子和细胞水平进行针对性干预。

ASD相关的风险因素已发现一千多种，无论遗传因素还是环境因素，对患者个体来说，既难以快速定性，更难以祛除。它们导致的脑损伤长期存在，仅靠行为干预的“刺激修复”通常无法抵消，需要加上“损伤管控”才能取得1+1>2的效果。

在过去几十年间，ASD研究取得了非常多的进展，发现了包括神经兴奋性/抑制性失调，转录翻译调控异常，肠道菌群失衡等许多潜在机制，但它们各自只能解释部分患者疾病的发生。因此亟需对ASD的机制有更深层、更全面、整体的理解，才能更好的指导研究与干预治疗。

全局视角下的ASD机制与干预

研究团队通过整合分析既有研究，创新性地提出了全局视角下“脑损伤累积”发病机制与“损伤管控”在ASD干预中的重要作用。

对于大部分的风险因素，例如中、低风险基因变异，肠道菌群紊乱，母源免疫激活，环境毒性因素等，它们很可能在一开始只影响部分神经元，在局部微环境中引发过度的应激反应和微小损伤。这些应激反应会逐步级联放大，累积损伤，导致受到影响的神经元的范围逐步扩大，直接与ASD行为表型相关的神经环路功能受损，最后表现出认知和行为表型异常。而高风险遗传突变（比如SHANK3, NLGN3, 和CACNA1C）则表现出双重病理机制，直接影响神经信号传递功能，也引发脑损伤累积与级联放大（图2）。因此，对这些损伤进行管理控制具有重要意义，可有效促进ASD患者康复。

图2 脑损伤累积发病机制

基于“脑损伤累积”发病机制假说，不仅可解释诸多临床观察，如ASD较高的临床异质性、行为干预的结局因人而异、为什么很多干预性临床试验的结果不一致、ASD发病的男女性别差异等，更促成ASD干预治疗新策略的提出。

损伤水平动态监控下的损伤管控

研究团队提出可基于一系列应激指示的生化标志物进行损伤水平评估，并动态监测其变化，以此作为指标进行针对性的损伤管控。在未来大样本研究、临床研究的基础上，这一系列流程可以做到个性化精准定制。而且，很多具有缓解过度应激并调节神经细胞稳态功能的小分子生物活性化合物，如木犀草素、槲皮素和二甲双胍等可成为潜在候选药物。

损伤管控+刺激修复：ASD干预的双框架

从机制上讲，损伤管控旨在管理损伤的累积和级联反应，以防止疾病向更严重状态进展（图2）。相比之下，刺激修复促进采用心理和/或物理康复策略（图2），专注于刺激神经可塑性，以修复或形成新的神经回路连接。尽管这两种方法各不相同，但它们互补互促，损伤管控的实施为刺激修复创造了一个更有利的脑环境。因此，它们的协同整合有望增强治疗效果。

最后，研究团队介绍了将损伤管控整合到临床工作流程的方案： 首先，根据损伤程度对患者进行分层。其次，制定个性化的干预计划，根据损伤程度实施不同强度的损伤管控，重要的是，必须同时结合行为干预和其他自我修复诱导方式。最后，根据干预过程中损伤程度的变化动态调整损伤管控的强度。总之，对于自闭症患者来说，在现有干预基础上加入损伤管控措施是一种低风险、高收益的策略。

作者简介

张琦  助理研究员

第一作者

机构：国家儿童医学中心，复旦大学附属儿科医院，卫健委新生儿疾病重点实验室，上海市出生缺陷防治重点实验室，复旦大学儿童发育与疾病转化医学研究中心

研究方向：基于神经免疫的神经精神疾病的机制研究

李强  研究员

通讯作者

机构：国家儿童医学中心，复旦大学附属儿科医院，卫健委新生儿疾病重点实验室，上海市出生缺陷防治重点实验室，复旦大学儿童发育与疾病转化医学研究中心

研究方向：中西医结合的孤独症等发育性神经精神疾病干预策略

引用格式：Zhang Q, Li Q. Prospect for damage control in current autism spectrum disorder interventions. hLife 2025; 

期刊简介

hLife 由高福院士、董晨院士和Jules A. Hoffmann教授（2011诺奖获得者）领衔，是中国科学院微生物研究所主办，中国生物工程学会，浙江大学陈廷骅大健康学院，西湖大学医学院，上海市免疫治疗创新研究院和广州霍夫曼免疫研究所联合支持，与国际出版商爱思唯尔合作的健康科学领域综合性英文期刊。

hLife 聚焦健康科学领域的前沿进展，旨在促进基础研究与临床应用的融合发展。期刊发表与医学相关各研究领域最新成果，学科领域包括（但不限于）病原生物学、流行病学、生理学、免疫学、结构生物学、疾病监测、肿瘤、药物、疫苗和健康政策等。

hLife是一本金色开放获取期刊，月刊出版；2022年成功入选“中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊”；2023年11月正式创刊；2024年5月被DOAJ收录；2024年8月被Scopus收录。

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期刊网址：

https://www.sciencedirect.com/journal/hlife