狂犬病毒的感染及预防(台湾学者的综述论文)(7)

前记：

本博客的前一篇文章是《中国台湾地区狂犬病流行的历史、现状和未来的挑战》。如该文所述，台湾地区自1959年起，60多年来未出现人类狂犬病本地病例，成为狂犬病的非疫区。2013年在台湾首次发现野生动物狂犬病，但疫情只局限于山区，未扩散至都会地区。2016年，在台湾的东亚家蝠中还发现了一种尚未分类的新型狂犬病毒：台湾蝙蝠丽沙病毒（TWBLV）。总之，台湾地区在狂犬病的防控和研究方面还是有较高水平的。

现译介台湾的4位相关研究人员最近在国际专业杂志上联名发表的一篇综述论文（见文末的“原文信息”），可用于评估台湾目前对狂犬病的认知和研究水平。 

狂犬病毒的感染及预防(台湾学者的综述论文)(7)

Infection and Prevention of Rabies Viruses

3. 预防人类狂犬病的疫苗(2)

3.3. 新型人类狂犬病疫苗的研发(1)

尽管人类狂犬病疫苗已经使用了多年，但在某些特定情况下，接种疫苗仍无法保护一些受感染的患者。在一些资源有限的地区，仍然很难分发和推广疫苗接种。因此，需要研发新的疫苗，以改善延迟的抗体反应和较弱的细胞免疫，从而提供全面的保护 [87]。此外，降低成本并提高接种的便利性也至关重要。最近，已经研发出或正在研发更有效、更安全、热稳定性更好且成本更低的人类狂犬病疫苗。

3.3.1. 基于 Vero 细胞的狂犬病疫苗

Vero 细胞（绿猴肾细胞）是一种连续的非整倍体细胞系，这表明它们的染色体数目异常。已知连续的 Vero 细胞系具有许多分裂周期且不会衰老。与其他哺乳动物细胞不同，Vero 细胞在感染病毒时不会分泌干扰素 α/β，因为它们的干扰素分泌基因存在缺陷 [90]。然而，它们仍然具有干扰素 α/β 受体（IFNARs），并且当向培养基中添加干扰素时，它们能够对干扰素作出反应。Vero 细胞没有动物或人类成分，并且残留的 DNA 含量低。因此，它们已被广泛用于研究病毒感染的分子机制以及生产疫苗，比如一种纯化的 Vero 细胞培养冻干狂犬病疫苗（PVRV）[91]。以下是一些成功的临床试验示例：

2022 年，Quiambao等人在 Vero 细胞中研发了一种候选狂犬病疫苗（PVRV-NG），并在暴露前接种方案中与一种已获批上市的人二倍体细胞培养狂犬病疫苗（HDCV）进行对比 [92]。在一项 II 期随机临床研究中，菲律宾年龄在 2 至 11 岁的健康儿童以及 12 至 17 岁的青少年按 2:1 的分配比例，被随机安排接受三次 PVRV-NG 或 HDCV 注射，分别在第 0 天（D0）、第 7 天（D7）和第 28 天（D28）进行 [92]。他们在 D0、D42 以及首次接种后 6 个月（M6）测量了狂犬病毒中和抗体。他们评估了接种期间以及最后一次注射后长达 28 天内的安全性。此外，他们监测严重不良事件直至最后一次接种后 6 个月 [92]。他们发现，两组中的所有 342 名参与者（包括 171 名儿童和 171 名青少年）在 D42 时狂犬病毒中和抗体（RVNA）滴度均≥0.5 国际单位 / 毫升（IU/mL），并且超过 90% 的参与者在 M6 时 RVNA 滴度≥0.5 IU/mL [92]。这一结果表明，PVRV-NG 和 HDCV 的血清转化率相似。在每次接种后以及最后一剂接种后长达 6 个月的时间里，两组的不良反应类型和严重程度相似 [92]。这项研究表明，在暴露前的情况下，PVRV-NG 的免疫特征与 HDCV 几乎相同，并且耐受性良好，不存在安全问题，这表明 PVRV-NG 有望成为一种优良的人类狂犬病疫苗。

2023 年，Pichon等人在 Vero 细胞中研发了一种候选狂犬病疫苗（PVRV-NG），然后将该候选疫苗重新配方为 PVRV-NG2 [93]。他们在五项多中心、观察者盲法的 II 期试验中评估了 PVRV-NG，并研究了三种不同剂量（抗原含量）的 PVRV-NG2 的安全性和免疫反应，与 HDCV（人用狂犬病纯化疫苗，Imovax Rabies®）进行了比较 [93]。在这项试验中，健康成年人（N = 320）按照五剂暴露后接种方案，在第 0 天（D0）、第 3 天、第 7 天、第 14 天和第 28 天，通过肌肉注射（IM）随机接受 PVRV-NG2（低剂量、中剂量或高剂量）、PVRV-NG 或 HDCV（比例为 2:2:2:1:1）；此外，所有参与者在 D0 时通过肌肉注射接受人狂犬病免疫球蛋白 [93]。在接种后 0、14、28、42 天和 6 个月时，评估他们的免疫原性，并计算血清转化率，即含有针对狂犬病毒的中和抗体滴度≥0.5 IU/mL 的参与者比例 [93]。在每个时间点，几何平均滴度随着抗原含量的增加而增加。对于 PVRV-NG2 的几何平均滴度，高剂量是最高的；然而，中剂量与 HDCV 的几何平均滴度相似，并且该剂量与 PVRV-NG 的几何平均滴度相似 [93]。在安全性检测方面，PVRV-NG2 与 PVRV-NG 相似，但与 HDCV（61.5%）相比，PVRV-NG2 或 PVRV-NG（36.7% 至 47.5%）的注射部位反应更少 [93]。这项研究表明，高剂量 PVRV-NG2 的免疫原性和安全性特征使其成为比目前的 HDCV 疫苗更适合用于暴露后预防的疫苗。

2023 年，Huang等人研发了一种基于 Vero 细胞的狂犬病疫苗（PVRV-WIBP），并评估了其用于人类的安全性和免疫原性 [94]。在 III 期临床试验中，招募了 40 名第 1 阶段的参与者和 1956 名第 2 阶段年龄在 10 至 50 岁的受试者。为了评估安全性，第 1 阶段的 20 名参与者接受了四剂或五剂 PVRV-WIBP 方案 [94]。然而，在第 2 阶段，1956 名受试者被随机分为三组，分别接受五剂 PVRV-WIBP、五剂 PVRV-LNCD 和四剂 PVRV-WIBP [94]。他们在接种后第 7 或 14 天以及第 35 或 42 天测量了针对狂犬病的血清中和抗体滴度，并记录了超过 6 个月的不良事件。在 PVRV-WIBP（四剂和五剂）组以及 PVRV-LNCD 组中，他们发现大多数不良反应为轻度，甚至中度反应在每次注射后 1 周内也会消退 [94]。结果显示，所有三组在初始剂量后 14 天均实现了完全血清转化 [94]。与 PVRV-LNCD 组相比，PVRV-WIBP 组（四剂或五剂）的易感受试者在完成全部接种计划后 14 天，针对狂犬病毒的中和抗体滴度更高 [94]。PVRV-WIBP 在 10 至 50 岁的健康个体中诱导的免疫反应与 PVRV-LNCD 几乎相同，并且耐受性良好 [94]。这项研究表明，PVRV-WIBP（四剂和五剂接种方案）可以作为暴露后预防的替代狂犬病疫苗。

（未完待续）

原文信息：

 Chen, S.-J.; Rai, C.-I.; Wang, S.-C.; Chen, Y.-C. Infection and Prevention of Rabies viruses.    Microorganisms，2025,13, 380.  https://www.mdpi.com/2076-2607/13/2/380.

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