狂犬病毒的感染及预防(台湾学者的综述论文)(8)

前记：

本博客的前一篇文章是《中国台湾地区狂犬病流行的历史、现状和未来的挑战》。如该文所述，台湾地区自1959年起，60多年来未出现人类狂犬病本地病例，成为狂犬病的非疫区。2013年在台湾首次发现野生动物狂犬病，但疫情只局限于山区，未扩散至都会地区。2016年，在台湾的东亚家蝠中还发现了一种尚未分类的新型狂犬病毒：台湾蝙蝠丽沙病毒（TWBLV）。总之，台湾地区在狂犬病的防控和研究方面还是有较高水平的。

现译介台湾的4位相关研究人员最近在国际专业杂志上联名发表的一篇综述论文（见文末的“原文信息”），可用于评估台湾目前对狂犬病的认知和研究水平。 

狂犬病毒的感染及预防(台湾学者的综述论文)(8)

Infection and Prevention of Rabies Viruses

3.预防人类狂犬病的疫苗(3)

3.3.新型人类狂犬病疫苗的研发(2)

3.3.2.使用基于Vero细胞的狂犬病疫苗和人狂犬病免疫球蛋白进行暴露后预防

世界卫生组织（WHO）建议，对于严重的狂犬病 III 类暴露，要进行彻底的伤口清洗、立即接种疫苗以及注射人源狂犬病免疫球蛋白（HRIG），以进行暴露后预防 [95]。美国疾病控制与预防中心（CDC）也建议，狂犬病暴露后预防包括伤口清洗、人狂犬病免疫球蛋白（HRIG）以及四剂系列疫苗 [96]。HRIG 仅在暴露后开始时给予一次，并且仅给予以前未接种过疫苗的人。HRIG 可以提供即时的抗体保护，直到患者能够自行主动产生抗体，但一些研究表明，HRIG 在一定程度上可能会干扰狂犬病疫苗的免疫原性 [97, 98]。尽管如此，PVRV-NG 和 HRIG 的联合治疗在一些动物研究和临床试验中已显示出有前景的效果。

2022 年，Bernard等人在仓鼠模型中研究了 HRIG 对基于 Vero 细胞的下一代候选狂犬病疫苗（PVRV-NG）的干扰情况，并与标准治疗疫苗进行了比较 [99]。他们通过四剂暴露后预防方案，评估了人源或马源 HRIG 对 PVRV-NG、Verorab® 和 Imovax® Rabies（HDCV）诱导的免疫反应的干扰 [99]。对于有或没有 HRIG 的疫苗接种情况，他们还分别测定了针对狂犬病的血清中和抗体滴度以及特异性血清 IgM 滴度 [99]。他们暂时发现 HRIG 对 PVRV-NG 有干扰，这与对 PVRV 的干扰情况相似，并且在第 7 天倾向于低于对 HDCV 的干扰 [99]。结果表明，在仓鼠中，HRIG 对 PVRV-NG 的干扰与对标准治疗疫苗的干扰相似或更低 [99]。这项研究表明，基于 Vero 细胞的 PVRV-NG 和 HRIG 联合治疗方案在人类狂犬病暴露后预防方面具有前景。

2024 年，Pineda-Peña等人使用与已获批的 PVRV（Verorab@）和 HDCV（Imovax Rabies®）相同的皮特曼 - 摩尔（Pitman–Moore）毒株，研发了一种下一代狂犬病疫苗（PVRV-NG2）[100]。他们评估了有或没有 HRIG 肌肉注射的 PVRV-NG2 的免疫原性和安全性，并在类似的暴露后预防模型中与 PVRV+HRIG 和 HDCV+HRIG 进行了比较 [100]。在一项双中心、改良的双盲 III 期研究中，年龄≥18 岁的健康成年人（N = 640）按 3:1:1:1 的比例随机分为 PVRV-NG2+HRIG、PVRV+HRIG、HDCV+HRIG 或单独的 PVRV-NG2 组，并在 D0、D3、D7、D14 和 28 天接受单剂疫苗接种，适用组在 D0 时接受 HRIG [100]。他们在 D0 以及接种后 D14、D28 和 D42 测定了 RVNA 滴度。所有参与者的狂犬病毒中和抗体（RVNA）滴度均≥0.5 IU/mL（主要目标），这表明 PVRV-NG2+HRIG 与 PVRV+HRIG 和 HDCV+HRIG 相比具有非劣效性 [100]。他们还评估了最后一次注射后长达 6 个月的不良事件。结果显示，几乎所有参与者（99.6%，PVRV-NG2+HRIG；100%，PVRV+HRIG；98.7%，HDCV+HRIG；100%，单独的 PVRV-NG2）在 D28 时的 RVNA 滴度均≥0.5 IU/mL，并且在所有时间点各组之间的几何平均滴度相似 [100]。此外，PVRV-NG2 与其他组的疫苗安全性特征相似 [100]。这项研究表明，PVRV-NG2+HRIG 的免疫原性和安全性与目前用于暴露后预防的标准治疗狂犬病疫苗几乎相同，因此 PVRV-NG2+HRIG 有望成为人类狂犬病的联合治疗方案。

3.3.3. 使用含佐剂的狂犬病疫苗进行暴露后预防

2023 年，Yu等人使用皮卡（PIKA，一种化学稳定的双链RNA 类似物，能够与 Toll 样受体 3（TLR3）相互作用）作为灭活纯化狂犬病病毒疫苗的佐剂，以促进免疫反应 [70]。在动物研究中，他们测试了中国流行的七种狂犬病毒株。结果表明，PIKA 狂犬病疫苗在不使用免疫球蛋白的情况下，对小鼠的保护效力超过 80%[70]。PIKA 狂犬病疫苗显示，在接种后 5 天内中和抗体水平显著提高，这表明其诱导的免疫反应比已获批的狂犬病疫苗更强 [70]。他们发现，皮卡（PIKA ）狂犬病疫苗导致产生干扰素 -γ（IFN-γ）的 T 细胞对抗原的反应显著增加 [70]。此外，在接种 PIKA 狂犬病疫苗后，注射部位的白细胞介素 - 1β（IL-1β）、白细胞介素 - 6（IL-6）、趋化因子配体 2（CCL-2）和肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）的水平均升高 [70]。结果还表明，血清中趋化蛋白和促炎分子的水平也在增加 [70]。通过在 TLR3 基因敲除小鼠中的测试，进一步证实了 PIKA 的作用机制，验证了其功能依赖于 TLR3 途径 [70]。这项研究表明，PIKA 有潜力作为佐剂，在不使用 HRIG 的情况下显著提高狂犬病疫苗的效力。

3.3.4. 使用单克隆抗体组合进行暴露后预防

用于人类狂犬病暴露后预防的被动免疫制剂，使用的免疫球蛋白要么是人源单克隆抗体（mAb），要么是 HRIG。目前，由于 HRIG 的供应有限以及存在潜在的安全风险，建议用新兴的单克隆抗体或单克隆抗体组合取代传统的 HRIG。

2024 年，Long等人通过混合两种非竞争性、非重叠的人源单克隆抗体 RM02 和 RM05（质量比为 1:1），研发出了一种单克隆抗体组合 CRM25 [101]。他们发现，CRM25 能够交叉中和狂犬病毒株，并且对所有测试的常见狂犬病毒以及非狂犬病毒系统群（phylogroup） I 狂犬病毒的感染都表现出抑制作用 [101]。结果表明，与 HRIG 相比，CRM25 能够保护叙利亚金黄仓鼠免受致命的狂犬病毒攻击 [101]。这项研究表明，CRM25 可能是未来临床试验中狂犬病暴露后预防的潜在治疗候选药物。

（未完待续）

原文信息：

 Chen, S.-J.; Rai, C.-I.; Wang, S.-C.; Chen, Y.-C. Infection and Prevention of Rabies viruses.    Microorganisms，2025,13, 380.  https://www.mdpi.com/2076-2607/13/2/380.

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