许多与衰老相关的生物学通路在进化过程中具有保守性，即不同生物在衰老过程中，很多关键的生理机制具有相似性。因此，科学家会利用线虫、果蝇、小鼠等小动物进行研究，探究调整这些机制后，是否能够减缓衰老和患病的可能性。

化合物干预

美国国立衰老研究所（NIA）的干预测试项目（Interventions Testing Program，ITP）已对 45 种以上候选化合物进行了评估。干预措施通常从小鼠 4 月龄或 12 月龄时开始实施，持续至 90% 的小鼠死亡。研究发现，最显著的获益来自哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂 rapamycin。rapamycin能将雌性小鼠的寿命从 1077 天延长至 1246 天，雄性小鼠的寿命延长至 1060 天。若将 rapamycin 与二甲双胍，或与阿卡波糖（一种 α - 葡萄糖苷酶抑制剂，常用于治疗 2 型糖尿病）联合使用，小鼠寿命延长效果更为显著（与对照组相比，二甲双胍可使雌雄小鼠寿命分别延长 17% 和 14%；阿卡波糖则分别延长 21% 和 24%）。研究还显示，对 20 月龄的小鼠施用 rapamycin 3 个月后，通过前肢握力测试和转棒实验发现，小鼠的身体机能得到了有效维持。在所有测试化合物中，有 7 种仅对雄性小鼠显现效果；另有 35 种以上化合物未表现出任何益处，其中包括鱼油、烟酰胺核糖、线粒体补充剂等多种常见市售膳食补充剂。

热量限制

热量限制是指在保证所有必需营养素摄入的前提下，将能量摄入降至自主进食水平以下，是目前人类抗衰研究中证据较为充分的干预方式之一。人体临床试验（CALERIE 试验）结果显示，纳入 218 名21 - 51岁非肥胖成人，随机分为热量限制组与对照组，干预持续 2 年后，热量限制组日均热量摄入从 2467kcal 降至 2210kcal；通过肌肉活检的 RNA 测序分析发现，该干预可上调自噬与 DNA 修复通路，同时下调炎症反应；基于常规临床实验室指标（如血常规、脂质代谢组）计算的生物学年龄显示，热量限制组 24 个月内比对照组的生物学年龄少增长 0.6 年。

LookAHEAD 试验针对 5145 名 2 型糖尿病患者，将其随机分为热量限制 + 增加体力活动的强化生活方式干预组，及仅接受教育与社会辅助的对照组。8 年随访结果显示，干预组10种慢性疾病（如心血管疾病、肾病等）的新发生率比对照组低9%。

meta分析证明，对15项随机临床试验（共17186名参与者）的汇总分析发现，以热量限制为核心的行为减重干预（简单说，是一种靠主动少吃、控制热量来减重的方法，核心是让吃进去的热量少于身体消耗的热量，同时通过调整日常行为来帮助坚持这种饮食方式）可使全因死亡率降低 15%。

肠促胰素（Incretin）类药物，如司美格鲁肽（semaglutide）、替尔泊肽（tirzepatide）等可增强热量限制的效果与持续性。其中，司美格鲁肽（2.4mg /周）在 68 周内使体重指数（BMI）≥30 或≥27 且伴有与体重相关疾病的成人可减重14.9%，同时可降低 20% 的心血管事件发生率、19% 全因死亡率及 23% 非心血管疾病死亡率。

短期禁食可诱导与持续热量限制类似的细胞反应（如自噬激活），但目前关于短期禁食对人类衰老相关疾病的长期影响，仍不十分清楚。

多数热量限制相关试验时长不足2 年，且受试者多为肥胖或 2 型糖尿病患者，难以完全区分是干预对衰老本身的作用，还是与治疗基础疾病产生的附带益处；此外，非自愿减重是健康不良的信号，因此热量限制极少作为改善患者治疗结局的常规方式。

二甲双胍

二甲双胍作为 2 型糖尿病的一线治疗药物，参与调控多条衰老相关的通路，被认为具有潜在的抗衰作用。它通过抑制线粒体复合物 I，激活 AMP 激活蛋白激酶（AMPK），进而抑制 mTOR 复合物 1（mTORC1）、激活过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子 1 - α（PGC - 1α），最终实现上调自噬与线粒体生成，同时减少活性氧（ROS）和促炎细胞因子的效果。人体研究针对 5528 名 2 型糖尿病患者，随访发现二甲双胍使用者的神经退行性疾病（包括痴呆、帕金森病、亨廷顿病及轻度认知障碍）发生率为 11.48/1000 人年，显著低于非使用者的 25.45/1000 人年；对因 2 型糖尿病住院的 COVID - 19 患者分析显示，二甲双胍使用者的 28 天死亡率为 16.0%，低于非使用者的 23.6%。其他潜在益处提示，二甲双胍可能减少年龄相关的干性黄斑变性、衰弱综合征及心脏病的发生风险。

临床试验（UKPDS 试验）纳入 1704 名新诊断的 2 型糖尿病患者（空腹血糖 > 6.0mmol/L，体重 > 理想体重 120%），随机分为饮食控制组、二甲双胍组、氯磺丙脲组、格列本脲组及胰岛素组。中位随访 10.7 年发现，与饮食控制组相比，二甲双胍组全因死亡率降低 36%（13.5 vs 20.6/1000 人年，P = 0.01），且生存率优于其他药物治疗组（13.5 vs 18.9/1000 人年，P = 0.02）；DPP 临床试验针对 3234名糖耐量异常（prediabetes）人群，随机分为安慰剂组、二甲双胍组（850mg 每日两次）及生活方式干预组（热量限制实现≥7% 减重 + 每周≥150 分钟中等体力活动）。平均随访 2.8 年发现，二甲双胍组与生活方式干预组的糖尿病发生率均显著低于安慰剂组；后续转为观察性研究（所有参与者均获生活方式干预，原二甲双胍组继续用药），10-20 年随访显示，与生活方式干预组相比，二甲双胍组在衰弱预防、死亡率、年龄相关性黄斑变性及认知功能方面未展现出额外益处；2025 年的初步研究显示二甲双胍可能对膝骨关节炎具有治疗益处，但仍需更多验证。

Rapamycin/rapamycin 类似物（Rapalogs）

Rapamycin 及其衍生物（依维莫司 everolimus，替西罗莫司 temsirolimus）通过调控 mTOR 通路发挥作用，是目前人类抗衰研究中关注度较高的药物类别。mTOR（哺乳动物 rapamycin 靶蛋白）是细胞营养感知通路的核心，形成 mTORC1 和 mTORC2 两个复合物。其中，mTORC1 受氨基酸信号调控，促进蛋白质合成等合成代谢；抑制 mTORC1 活性可增强细胞自噬，而自噬是清除细胞内衰老损伤成分的关键过程。抑制 mTORC2 则可能影响葡萄糖代谢并产生免疫抑制，因此临床应用中需平衡靶点选择性。

Rapamycin（也称西罗莫司 sirolimus）已获 FDA 批准用于预防器官移植后的排斥反应，everolimus、temsirolimus 则用于治疗部分癌症（如肾细胞癌）。

Rapamycin 及其衍生物在抗衰相关研究方面需要做剂量上的优化：FDA 批准剂量的 Rapamycin 存在免疫抑制、口腔溃疡、伤口愈合受损等副作用，而低剂量间歇给药（如 everolimus 0.5mg/日或 5mg/周）可改善衰老相关生物通路，且副作用显著减少；免疫功能改善：一项纳入218名 65 岁以上人群的试验显示，与安慰剂相比，6 周低剂量 everolimus 干预可显著提升对流感疫苗的免疫应答，干预组抗体水平显著更高；感染风险降低：一项随机试验评估 everolimus 与 mTOR 催化位点抑制剂 RTB101（10mg/日）的联合应用效果显示，干预组的感染发生率为1.49/人年，显著低于安慰剂组2.41/人年；而另一项纳入1024名老年人的试验显示，单独使用10mg/日 RTB101 未影响临床症状性呼吸道疾病的发生率。

衰老细胞清除剂（Senolytics）

衰老细胞清除剂是一类靶向清除 “衰老细胞” 的药物，衰老细胞是随年龄积累、具有 “抗凋亡、分泌促炎因子” 特性的细胞，与多种衰老相关疾病密切相关。衰老细胞的核心特性是，衰老细胞停止分裂，对凋亡信号不敏感，同时分泌衰老相关分泌表型的（SASP），包括IL -6、IL-1α等促炎细胞因子，CXCL-1、嗜酸性粒细胞趋化因子等趋化因子，以及 MMP-1、MMP-10 等蛋白酶；SASP 可诱导邻近细胞的 DNA 损伤和细胞衰老，形成衰老扩散效应。

调控通路：衰老细胞的形成依赖 CDKN2A（编码 p16 蛋白）和 CDKN1A（编码 p21 蛋白）两个周期蛋白依赖性激酶抑制剂。对人类组织样本的分析显示，肾脏中 p21 阳性细胞（细胞衰老标志物）的比例在 71-79 岁人群中为 1%，而在 19 - 30 岁年轻人体中不足 0.2%；此外，特发性肺纤维化患者的肺组织成纤维病灶中存在大量 p16/p21 阳性细胞，心脏祖细胞中 p16 的表达量与供体年龄呈强正相关（r = 0.85）；唐氏综合征、糖尿病、肥胖等疾病也与体内衰老细胞负荷升高相关。

作用机制：衰老细胞清除剂通过靶向衰老细胞特有的抗凋亡通路，诱导其死亡；由于仅需少数几次高剂量给药即可清除部分衰老细胞，因此临床应用中多采用间歇给药模式（而非长期连续用药），以减少副作用。

常用药物组合：目前研究最多的是酪氨酸激酶抑制剂 dasatinib（达沙替尼）与 flavanol quercetin（黄酮醇槲皮素）的组合，此外 flavanol fisetin（黄酮醇非瑟酮）也被证实具有衰老细胞清除作用。人体临床试验的早期安全性研究显示：在轻度认知障碍、特发性肺纤维化、糖尿病黄斑水肿及肾病患者中，dasatinib + quercetin 的组合被证实具有良好安全性，且可显著减少体内 p16/p21 阳性细胞的数量；一项针对 60 名绝经后女性的 II 期临床研究，将其随机分为每月连续 2 天服用 “达沙替尼 + 槲皮素” 组与安慰剂组，干预持续 5 个月；20 周随访显示，两组骨吸收标志物无显著差异，干预组骨形成标志物在第 2、4 周较安慰剂组高 16%（P = 0.02），第 20 周差异消失，事后分析发现体内 p16 水平最高的 1/3 女性中，高剂量 “达沙替尼 + 槲皮素” 组第 2 周骨形成标志物（I 型前胶原 N 端前肽，P1NP）升高 34%、骨吸收标志物（I 型胶原 C 端肽）降低 11%（均 P<0.05），提示清除衰老细胞或对骨代谢有针对性改善作用。

临床试验与批准现状

目前 FDA 尚未将延缓衰老或减少衰老相关疾病（如肌肉减少症、活动能力受限）的药物列入正式适应症。现有疗法多数处于抗衰研究阶段的疗法，要么是已获 FDA 批准用于特定疾病的药物（如二甲双胍用于 2 型糖尿病、rapamycin 用于器官移植排斥），要么是无需 FDA 监管的膳食补充剂或营养素，其安全性和有效性缺乏统一标准。

抗衰临床研究设计要求

若要评估已批准药物的抗衰潜力，需满足以下条件：纳入标准要更广泛，避免仅局限于特定疾病患者；可能需要调整给药剂量或方案（不同于原疾病治疗）；研究时长需显著延长，以捕捉与衰老相关结局的变化；需收集衰老特异性终点指标，包括物理功能（如握力、步行速度）、认知功能（如记忆力、执行功能）等；需跨研究整合不良反应数据，对比不同干预方法的安全性差异。

以前老年病临床都是等人们得了像心脏病、糖尿病这些具体的病之后，再想办法一个个去治疗。但现在情况可以不一样了，通过改变一些会让人更容易患各种与年龄有关疾病的基本生物学通路，来预防疾病的发生，而不是等病来了再治。这些针对衰老生物学的疗法，不光能让人活得更久，更重要的是能让人在没有残疾和慢性病的情况下，健康生活的时间更长，也就是提高 “健康寿命”。在现在人口老龄化越来越快的情况下，这些方法可以把衰老这个本来让人头疼的问题，变成一个改善健康的机会，打破以前传统治疗方法的局限。