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[转载]解码肠道菌群-大脑-免疫轴：微生物组如何通过免疫对话重塑神经疾病治疗
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近年来，微生物组研究颠覆了传统神经科学对大脑疾病的理解，微生物群-肠-脑轴对人类健康有重大影响，包括胃肠道生理学、大脑功能和行为。免疫系统代表了沿该轴线与与健康和疾病中的神经炎症有关的微生物组进行通信的关键途径。
肠道菌群通过免疫、代谢和神经通路与中枢神经系统的互作机制。在这个交流网络中，先天免疫系统作为第一道防线快速响应微生物信号，而适应性免疫系统则提供特异性和记忆性反应，两者共同构成了肠脑交流的核心通路。
这种“肠-脑-免疫轴”的交互网络，通过短链脂肪酸、色氨酸代谢物和神经递质（如5-羟色胺）等分子信使，动态调节小胶质细胞功能、血脑屏障通透性及HPA轴活性，成为神经炎症和认知障碍的核心驱动因素。
从抑郁症到阿尔茨海默病，从自闭症到精神分裂症，许多研究证实，肠道微生物群的紊乱与多种神经精神疾病密切相关。靶向这一轴线的治疗策略正在兴起：精神益生菌（如乳杆菌和双歧杆菌）可改善情绪和减轻焦虑；高纤维饮食增加SCFA产生，提高认知能力；粪菌移植通过减少全身炎症标志物，为抑郁和焦虑症治疗开辟新途径。
本文主要分享讨论肠道微生物群如何与大脑相互作用的机制，重点关注在肠脑轴疾病中经常被破坏的先天免疫和适应性免疫。
还详细解释了这些观察结果的含义，以及如何通过跨学科研究来推进它们。利用对这些相互作用如何调节免疫力的加深理解，助力神经发育和神经系统疾病精准临床干预更前一步。
01肠-脑存在，如何沟通？•
微生物在人类健康和疾病各个方面的重要性越来越得到认可，包括大脑健康。当前越来越重视微生物组-肠-脑轴这一轴线的沟通机制。肠道微生物群，尤其是细菌组，因其对免疫成熟、神经炎症和神经行为的影响而备受关注，而不仅局限于多样性指标。
先天免疫作为宿主的第一道防线，快速反应，整合来自肠道微生物群的信号，以协调局部和全身的免疫反应。
适应性免疫以特异性和记忆性为特征，能记住过去的"敌人"并针对性地做出反应，精细调控耐受性与防御之间的平衡。
这两大免疫分支共同构成肠脑轴通信的核心，介导肠道微生物群对中枢神经系统的多重影响，涉及多种神经和心理过程，影响着我们的思考、感受和行为方式。
免疫系统和肠脑轴的相互作用
肠道微生物群和大脑通过各种途径进行交流，包括神经元连接和化学信息传递，但促进这些相互作用机制的确切细节仍有待完全阐明。在以下部分中，我们重点介绍肠道和大脑之间通信的主要免疫调节机制，然后关注参与微生物组-肠道-免疫-大脑轴通信的先天性和适应性免疫系统的特定方面。
肠道微生物群-免疫-脑轴通讯机制
doi: 10.1016/j.xcrm.2025.101982
自 主 神 经 系 统
自主神经系统(ANS)通过交感神经和副交感神经分支与免疫系统相连，在调节生理功能和维持体内平衡方面发挥着关键作用。它促进微生物组-肠道-大脑轴内的双向通信，影响关键的胃肠道功能并通过反馈回路对环境刺激做出反应。
▸ 影响情绪和行为反应
迷走神经和骨盆传入神经是这个通信网络的关键部分，在肠道和大脑之间提供直接联系。 它们通过庞大的传入纤维网络从肠道收集信息，并通过传出的正交感神经/内脏神经和副交感神经系统调节胃肠道和免疫功能，这些神经被传递到大脑，影响情绪和行为反应。
迷走神经和盆腔神经支持体内平衡，而内脏神经支配主要传递伤害性信号。然而，双侧盆腔神经切片可减轻大鼠有害结直肠扩张期间的疼痛行为，表明它们在急性疼痛中的作用。
▸ 迷走神经是炎症反射的关键部分
涉及结肠组织化学刺激物的研究进一步表明，炎症期间盆腔纤维敏感，暗示它们参与伤害感受。 迷走神经是炎症反射的关键组成部分：炎症反射是一种神经反射通路，可调节先天免疫反应和炎症，以应对病原体入侵和组织损伤。
迷走神经传入神经可以检测到来自肠道的一系列信号，包括来自微生物群的更迭、张力和化学信号。研究表明，通过迷走神经切断术或迷走神经刺激等方法改变迷走神经信号传导，可以影响情绪调节、肠道功能和免疫反应，这强调了这种游荡神经在肠脑交流中的重要性。
虽然迷走神经和骨盆通路主要向大脑传递非痛苦刺激，如饱腹感、膨胀和运动，但脊髓内脏神经支配在将复杂的感觉信息（包括疼痛）从肠道传递到中枢神经系统方面起着关键作用。这些信号通过脊髓、脊髓脑、脊髓下丘脑和脊髓丘脑等途径传播，投射到脑干、丘脑和下丘脑区域，影响对肠道来源刺激的情绪和自主神经反应。
肠 神 经 系 统
肠道神经系统(ENS)通常被认为是自主神经系统(ANS)的第三臂， 在胃肠道内充当神经网络，与肠道的免疫细胞群（包括巨噬细胞、T细胞和先天淋巴细胞）接口。这种相互作用使 ENS 能够将环境化学信号解释为神经反应，这对于管理肠道与其饮食、病原体和微生物组的相互作用至关重要，从而影响整体健康。
▸ 微生物成分会影响肠道神经系统的发育、活性
肠道神经系统的发育和功能会受到肠道微生物群的影响，研究表明，微生物成分会影响ENS的发育、活性和肠道免疫反应。 在无菌临床前模型中，肠道微生物群的缺失导致明显的ENS不成熟和免疫失调，突出了肠道微生物群在ENS发展和免疫功能中的重要作用。
抗生素和饮食会改变 ENS 结构和免疫功能，影响肠道蠕动和肠道分泌。这种相互作用表明有可能靶向微生物群或其代谢产物，用于神经精神和神经系统疾病的治疗干预。
▸ 肠道神经系统与免疫细胞双向通讯影响免疫作用
ENS 神经元可以通过神经递质相互作用调节免疫细胞活性，特别是涉及儿茶酚胺，这会影响粘膜内巨噬细胞的功能。
最近的研究表明，肠道神经系统(ENS)活性不仅响应免疫信号传导，而且积极塑造免疫信号传导，在维持胃肠道稳态和响应微生物刺激方面起关键作用。
ENS和免疫细胞之间的这种双向通讯强调了肠道中神经免疫相互作用的复杂性。此外，新出现的证据强调了肠道水平微生物群与宿主相互作用的重大影响，这导致细胞因子、趋化因子、神经递质、神经肽、内分泌信使和微生物副产物的释放。这些分子可以渗透血液和淋巴系统或调节迷走神经和脊髓传入神经元携带的神经信息。通过这些机制，肠道不断与大脑交流，更新其健康状况并调节大脑功能和行为。
内 分 泌 途 径
微生物内分泌学强调宿主和微生物之间共享的神经化学语言，细菌产生并响应血清素（5-羟色胺）、γ-氨基丁酸、儿茶酚胺和吲哚衍生物等神经化学物质，影响宿主的情绪、认知和免疫反应。
▸ 细菌来源的代谢产物会影响炎症、代谢健康等
哺乳动物和细菌共有色氨酸代谢，产生5-HT和犬尿氨酸，影响胃肠道血清素能系统、免疫调节和心理健康。 细菌色氨酸衍生的代谢物（如吲哚）会影响肠道屏障的完整性、炎症和代谢健康，而它们的产生是应激反应性的和昼夜性的。
细菌来源的组胺会诱导内脏痛觉过敏，而β-葡萄糖醛酸酶（由宿主和微生物产生的酶）会影响解毒、炎症和疾病。
肠内分泌细胞通过感应微生物代谢物并释放胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肽YY(PYY)等激素，影响饱腹感、免疫反应和食物摄入量，在肠脑通讯中发挥关键作用。值得注意的是，L细胞通过神经足与 ENS 形成直接突触连接，从而实现快速的肠到脑信号传导。
注：在消化系统中L细胞是一种特殊类型的肠内分泌细胞，主要分布在肠道中。这些细胞呈锥形，底部位于基底膜上。
▸ 细菌通过血清素影响宿主大脑、免疫等功能
产孢梭菌(Clostridia) 通过增加结肠中5-HT（5-羟色胺）的合成，间接影响大脑功能，这种作用通过迷走神经活动和免疫反应实现。此外，新生儿肠道富含特定细菌产生的5-HT，这些细菌还下调单胺氧化酶A以提高5-HT的可用性。在新生儿中，肠道细菌来源的5-HT通过促进调节性T细胞分化来支持免疫耐受，强调了其在早期免疫发育中的关键作用。
肠道和大脑之间的微生物代谢物信号传导
短链脂肪酸(SCFA)和次级胆汁酸等微生物代谢物可增强肠道肽、GLP-1和PYY的分泌，尤其是在远端肠道中。 脱氧胆酸和石胆酸多胺等次级胆汁酸会破坏上皮屏障，使脂多糖、肽聚糖和鞭毛蛋白等细菌成分易位到血液或其他组织中，从而触发免疫反应和全身炎症。
细菌素是小核糖体合成的抗菌肽或蛋白质，也由细菌产生，这些细菌对其他细菌具有窄谱或广谱活性，通常针对密切相关的物种或特定菌株。
下丘脑-垂体-肾上腺轴
下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴是应激反应协调的核心，也是微生物组-肠-脑轴内的关键通信途径。
▸ 压力会影响激素分泌及微生物群活性
通过微生物易位和炎性细胞因子激活证明的免疫-HPA 相互作用强调了肠道微生物群在HPA信号传导中的作用。压力会激活下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放因子，促使垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素，刺激糖皮质激素从肾上腺皮质释放。这些糖皮质激素使身体为“战斗或逃跑”反应做好准备，激发免疫系统反应，并向下丘脑和垂体提供负面反馈。
压力不仅影响肠道微生物群的组成和活性，还会促进微生物易位，增强炎性细胞因子激活（例如，肿瘤坏死因子α）并增加肠道通透性，加剧压力相关症状。
细胞因子介导的炎症使微生物产物能够影响全身和神经功能，从而影响HPA轴活性，如在表现出高度应激反应的无菌小鼠中所见。益生菌等干预措施可以调节细胞因子水平，减轻压力对HPA轴的不利影响并恢复肠道稳态。这些相互作用突出了使其成为管理压力相关疾病的潜在治疗靶点。
HPA轴与其他微生物群-脑通讯通路（包括迷走神经刺激和免疫相互作用）之间的对话突出了影响压力和炎症反应的复杂相互作用。 最近，人们越来越强调微生物群在整合整个昼夜节律周期中的HPA轴反应中的作用。
肠道微生物群-免疫-脑轴：关注先天性和适应性免疫系统
免疫系统最初被认为防御病原微生物；现在人们认识到，我们的免疫系统与肠道微生物群广泛相互作用，这有助于宿主健康（下图）。
先天免疫与适应性免疫和肠道微生物组
doi: 10.1016/j.xcrm.2025.101982
宿主识别通过前面描述的各种途径（即SCFA、色氨酸代谢物和胆汁酸）发生。人们也越来越关注免疫系统细胞如何影响行为和认知，而免疫功能也会影响关键的大脑过程，如对感染、损伤或自身免疫的反应。
▸ 免疫系统会影响行为和认知
免疫细胞可以浸润大脑，引发炎症反应。神经炎症可导致大脑功能和结构发生变化，从而影响认知、情绪和行为。细胞因子和趋化因子可以穿过血脑屏障(BBB)，在那里它们影响神经元活动、突触传递和神经发生。
此外，皮肤和粘膜表面含有多种微生物。随着时间的推移，对共生细菌的免疫反应形成了先天免疫和适应性免疫（包括Peyer斑块内的 B 和 T 淋巴细胞、浆细胞和分化的细胞因子），在所有三个系统之间形成了密切的联系。然而，这些联系背后的机制尚不完全清楚。
肠道微生物组、压力和免疫系统：对脑部疾病的影响
人们越来越关注促进免疫细胞迁移到大脑的细胞过程，特别是肠道微生物群在这些动力学中的作用。虽然历史上认为中枢神经系统(CNS)与外周免疫系统隔离，但现在人们了解循环细胞因子会影响大脑功能和行为。 外周白细胞，包括单核细胞、T细胞和B细胞以及自然杀伤T细胞，可以进入脑脊液、脑膜、脉络丛和大脑。
在中枢神经系统内，脉络丛、脑膜和血管周围巨噬细胞、肥大细胞和小胶质细胞（大脑的巨噬细胞）检测病原体或组织损伤并启动免疫反应。
DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e34092
▸ 细胞因子的水平受到肠道微生物群的影响
趋化因子驱动的淋巴细胞募集到血管周围间隙进一步支持中枢神经系统免疫。细胞因子水平的失衡和单核细胞迁移增加可能导致神经炎症，可能受肠道微生物群的影响。
免疫状态的这种变化也可能受到肠道微生物群的影响，可能会对神经炎症反应产生深远影响，从而可能加剧神经精神和神经系统疾病。小胶质细胞体现了肠道微生物群如何通过先天免疫机制影响大脑。事实上，无菌小鼠表现出小胶质细胞缺陷，包括数量、成熟、形态和代谢功能的改变，这与对感染的反应受损有关。 这些过程似乎受到微生物来源的短链脂肪酸，特别是乙酸盐的调节。细菌来源的乙酸盐在稳态下调节小胶质细胞的关键代谢过程，并且可以挽救无菌小鼠中受损的小胶质细胞成熟。
N6-羧甲基赖氨酸是一种微生物代谢物，也诱导衰老小胶质细胞的线粒体功能障碍。中性粒细胞影响肠道微生物群，反之亦然，代谢物调节中性粒细胞的产生和功能。
此外，中性粒细胞驱动的肠道炎症与自闭症谱系障碍(ASD)、帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)有关。
在阿尔茨海默病中，中性粒细胞积累在β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积物附近，它们在疾病早期阶段的耗竭改善了小鼠模型的记忆力。
最近的一项研究表明，急性肠道炎症通过中性粒细胞外渗加速Aβ积累，这可以通过中性粒细胞耗竭来缓解。 这些发现强调了通过肠脑轴靶向中性粒细胞的潜在治疗作用，尽管需要进一步研究。
压 力 暴 露
肠道微生物组也受到压力的影响。研究已在多种细菌菌株、生物体和压力模型中验证这一发现。压力不仅改变肠道微生物组的组成，还影响胃肠道的生理与功能。
一项研究表明，将慢性不可预测轻度应激(CUMS) 小鼠的肠道微生物群移植至无特定病原体(SPF) 小鼠，可诱导抑郁样行为。微生物组转移还导致SPF小鼠出现补体C3激活和小胶质细胞介导的突触修剪，这与CUMS小鼠的抑郁样行为相关联。
▸ 一些有益肠道细菌能够减轻焦虑和抑郁行为
树突状细胞(DC)激活也与压力暴露和随之而来的焦虑的临床前模型有关。与载体处理的动物相比，用鼠李糖乳杆菌(JB-1)治疗的雄性小鼠应激诱导的焦虑样行为降低。该JB-1菌株还被证明可以减弱与应激相关的 DC 激活，同时增加白细胞介素(IL-10)和调节性T淋巴细胞。
此类研究表明，微生物群可能通过与树突状细胞的交流影响某些神经和行为结果。产丁酸盐的细菌（如普拉梭菌）已被证明在结肠炎中发挥抗炎作用，并减少焦虑和抑郁样行为，从而影响活化淋巴细胞的 Th17/Treg 比率。
值得注意的是，IL-17A是连接适应性免疫系统与肠道微生物组的重要分子。研究表明，分泌IL-17A的共生特异性T细胞通过IL-17A受体A向感觉神经元传递信号，促进神经元修复。在粘膜表面，适应性免疫系统与微生物组的细胞协同作用，影响中枢神经系统的修复。
02微生物群-免疫-脑轴相关疾病•
doi: 10.1016/j.xcrm.2025.101982
神 经 精 神 疾 病
重 度 抑 郁 症
重度抑郁症(MDD) 等情绪障碍是受炎症和肠道微生物组影响比较复杂。HPA 轴的破坏、免疫激活的改变和肠道微生物群紊乱是导致重度抑郁症病理的原因。
免疫系统“罢工”引发抑郁——炎症因子成幕后黑手
慢性低度炎症被认为是抑郁症发展的关键因素，在重度抑郁症患者中，循环免疫细胞（例如单核细胞和粒细胞）水平升高；抑制这些细胞因子可降低动物模型中的抑郁样行为。此外，肥大细胞是关键的先天免疫调节因子，通过与色氨酸代谢和神经炎症相关的机制与抑郁症有关。
此外，T 细胞有助于重度抑郁症病理学，荟萃分析揭示了免疫功能障碍，包括 CD4+ 辅助细胞和活化 T 细胞计数的改变。越来越多的证据表明C反应蛋白(CRP) 等炎症标志物与抑郁、焦虑和认知缺陷有关。
孟德尔随机化暗示了 CRP 和焦虑之间的因果关系，支持免疫细胞谱作为患者分层的潜在重度抑郁症生物标志物。总的来说，这些研究强调了免疫细胞谱作为生物标志物的潜在用途，用于识别重度抑郁症的亚型并指导未来试验中的患者分层。
肠道菌群紊乱影响情绪——基于菌群的治疗
同样，此类大规模人群研究还发现， 生活质量较高者体内富含Coprococcus和Dialister菌属的菌株，而未经治疗的抑郁症患者体内这些菌群含量较低。丁酸球菌属(Butyricicoccus) 在抗抑郁治疗反应机制中同样扮演着重要角色。
来自重度抑郁症个体的粪便移植(FMT)在受体动物中诱导了抑郁样行为，表明肠道微生物组与抑郁症的病理生理学有关。
益生菌干预（例如瑞士乳杆菌 、长双歧杆菌菌株、丁酸梭菌和植物乳杆菌 ）已证明对抑郁评分、认知功能和治疗反应性有益。肠道微生物组在适应性免疫中的作用，影响 T 和 B 淋巴细胞功能，表明微生物群靶向治疗或可以解决重度抑郁症。了解微生物组、免疫系统和抑郁症之间的相互作用可能会为压力相关疾病的新治疗方法提供信息。
社 交 焦 虑 障 碍
社交焦虑症 (SAD)（又名社交恐惧症）是一种心理健康状况，其特征是对在社交场合被审视、评判或羞辱的深刻而持续的恐惧。这种极度恐惧导致患者回避社交或在社交场合中备受煎熬。
最近的研究表明，在社交焦虑症的情况下，肠道微生物群、免疫功能和焦虑之间存在显著联系。社交焦虑症个体对小鼠的 FMT 显示，肠道微生物群可诱导对社交恐惧的高度敏感，这与社交恐惧症的症状相似。这种反应伴随着中枢和外周免疫功能的显著变化以及终纹床核内催产素表达的降低。改变的免疫反应包括 IL-17A 产生减少和肠道相关淋巴组织中 T 细胞谱改变，表明免疫信号中断，这与社交恐惧增加的行为表型相关。
社交焦虑症的肠道菌群组成和功能与健康对照不同，Anaeromassillibacillus 和Gordonibacter水平升高，对照组的 Parasutterella 患者水平升高。需要更大规模的纵向研究来证实这些发现并探索其临床相关性。
神 经 发 育 障 碍
精 神 分 裂 症
虽然精神分裂症是一种神经精神疾病，但也被认为是一种神经发育障碍，是由于遗传易感性与产前和产后环境压力源之间的相互作用引起的。
精神分裂症表现为阳性(幻觉)和阴性症状(情感麻木)，以及认知缺陷。基因与环境之间的相互作用使微生物组和免疫系统处于治疗精神分裂症的多系统方法的最前沿。
肠道菌群紊乱，免疫系统拉警报
精神分裂症的几个危险因素突出了胃肠道是一个关键的调查领域。这些包括炎症、麸质敏感性和暴露于刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)。
强有力的证据支持微生物组和免疫系统在精神分裂症中的综合作用。细菌易位和肠道通透性的生物标志物，例如，可溶性CD14和脂多糖结合蛋白，与精神分裂症患者的CRP水平相关，并受抗精神病药物使用的影响。
精神分裂症个体表现出肠道微生物组β多样性的改变，代谢途径与炎性细胞因子有关。同样，口腔微生物组显示链球菌增加和普雷沃氏菌减少，链球菌与 TNF-α 和 IL-9 升高、慢性炎症和血脑屏障破坏有关。这些促炎细胞因子与慢性低度炎症和血脑屏障中断有关。肠道微生物群的变化，例如Eggerthella 增加和拟杆菌减少，与连蛋白和 CRP 等炎症标志物相关。
此外，神经认知障碍个体中，血浆IgM 和IgA对共生菌株，特别是 Hafnia alvei， Pseudomonas aeruginosa， Morganella morganii， Pseudomonas putida ，肺炎克雷伯菌的反应增强，将微生物组与先天免疫和适应性免疫联系起来。
自 闭 症 谱 系 障 碍
自闭症谱系障碍 (ASDs)也是多方面的神经发育障碍，其特征是沟通和社交技能缺陷以及重复的刻板行为。儿童自闭症和胃肠道合并症的高患病率激发了人们对肠道微生物组在自闭症发病机制中的作用的兴趣。
来自自闭症的粪便样本显示拟杆菌门增加和双歧杆菌、乳酸杆菌、普雷沃氏菌和瘤胃球菌属定植的改变，并与炎症和免疫激活增加有关。事实上，双歧杆菌通常与保护性抗炎活性有关，因此它在自闭症中的水平降低被认为是有害的而不是保护性的。
自闭症的慢性炎症与炎症性肠病转录组重叠，而 自闭症患儿的外周血单核细胞产生升高的粘膜相关细胞因子(IL-5、IL-15 和 IL-17)和连蛋白，表明肠道通透性。
母亲的炎症，孩子的风险
由于感染、自身免疫性疾病或妊娠期炎症引起的母体免疫激活(MIA)会增加后代患自闭症的风险。
关键的炎性细胞因子，包括 IL-6 和 IL-17A，会破坏胎儿大脑发育，导致神经发育异常。MIA 小鼠模型表明，母体炎症会改变后代的大脑连接、行为和免疫启动，其中 IL-17A 是关键介质。
益生菌
新出现的证据强调了母体肠道微生物组在调节 MIA 效应中的作用，表明了潜在的干预目标。自闭症中肠道微生物组与免疫系统联系的进一步证据来自在丙戊酸(VPA)大鼠模型中使用益生菌和益生元的研究。 多菌株益生菌(VSL#3) 治疗与改善社交能力、社交互动、焦虑样行为相关，以及挽救 VPA 诱导的 IL-6 增加和前额叶皮层 5-HT 水平降低。
益生元
此外，特定的益生元饮食（3% 低聚半乳糖 [GOS]/低聚果糖 [FOS]）已被证明可以通过恢复微生物群落、肠道通透性和减少与小脑相关的神经炎症来减轻 VPA 效应。它还增强了 VPA 暴露小鼠的 Foxp3 + Tregs，表明免疫平衡的调节。
上所述，这些研究强调了自闭症中肠道微生物组和免疫系统之间的复杂相互作用，并表明可以通过靶向该轴来缓解症状。
注 意 缺 陷 多 动 障 碍
注意力缺陷多动障碍(ADHD) 是一种神经发育疾病，其特征是注意力不集中、多动和冲动，人们越来越关注微生物组在其发育中的作用。研究表明，饮食因素，尤其是西式饮食和消除饮食，可能通过影响肠道微生物群来影响多动症症状。
少吃反而更专注？
多动症个体双歧杆菌属水平升高可能与肠道来源的多巴胺前体的调节有关。少食饮食法（Few-Foods Diet）饮食对多动症症状的影响发现，63% 的参与者表现出症状显著减轻。
注：少食饮食法（Few-Foods Diet）
少食饮食法是一种针对注意力缺陷多动障碍(ADHD)症状的饮食干预方法。这是一种消除饮食的形式，其基本原理是：
限制食物摄入种类，只食用少量特定食物。
从神经科学角度看，少食饮食法可能通过增加大脑楔前叶区域的激活来发挥作用，这与多动症症状的减少有关联。这提示了该饮食方法可能通过特定的神经认知机制来改善多动症症状。
尽管与抑制控制相关区域的大脑激活变化与症状改善无关，但楔前区激活的增加与多动症症状的减少有关，这表明少数食物饮食可能通过一种神经认知机制发挥其益处。
基于肠道菌群的干预
最近一项关于益生元、益生菌和合生元对多动症有益影响的系统评价发现，特定菌株如鼠李糖乳杆菌和两歧双歧杆菌，可能会对神经认知和行为结果产生积极影响。
另一项系统评价确定了与多动症相关的肠道微生物组特征的差异，强调了与多巴胺代谢相关的 Odoribacter和 Eggerthella 等属的丰度增加，以及与炎症相关的Faecalibacterium丰度减少降低。虽然肠道微生物群特征与多动症症状之间存在一些相关性，但该评论强调需要进一步研究来探索这些关系，考虑可能影响多动症肠脑联系的因素，例如年龄和饮食习惯。
自 身 免 疫 性 疾 病
多 发 性 硬 化 症
微生物群-免疫轴失调驱动中枢神经炎症
微生物群免疫通讯与自身免疫性疾病（如多发性硬化症）之间的联系已得到充分证实。多发性硬化症(MS)是一种以中枢神经系统髓鞘破坏为特征的慢性自身免疫性疾病，与单核细胞中炎症通路表达增加相关的微生物组改变有关。
微生物干预：重塑免疫平衡的新策略
DC受肠道微生物组调节，短链脂肪酸(SCFA)通过Fms相关酪氨酸激酶3配体表达促进DC造血。在临床前多发性硬化模型（实验性自身免疫性脑脊髓炎[EAE]）中进行，益生菌如Lactibiane Iki 通过减少脱髓鞘和诱导致耐受性DC表型来改善临床结果。类似地，酿酒酵母及其衍生物Selemax增加了CD103+ DC并减少了肠道炎症。
脑膜在免疫监视中的作用
依赖于肠道微生物组的脑膜 IgA + 细胞对肠道炎症的反应增加并抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎相关炎症。
微生物-饮食-免疫平衡
饮食影响 B 细胞功能，对神经元发育有影响，尤其是参与髓鞘形成的 B1a 亚型。如前所述，越来越多的证据表明肠道微生物组与多发性硬化的发生和进展有关，研究人员观察到多发性硬化患者某些共生体组成的变化。
这些包括细菌细胞壁成分的低水平易位、血脑屏障的破坏或参与髓鞘形成的基因表达的改变。
抗生素预处理增强了调节性 T 细胞和 B 细胞的数量，通过改变细胞因子谱从而降低了实验性自身免疫性脑脊髓炎的严重程度，这表明微生物群的调节可能会影响多发性硬化自身免疫。
神 经 退 行 性 疾 病
帕 金 森
二十多年前，一项开创性研究提出了震惊医学界的假设：帕金森病可能起源于肠道，而非大脑。这种与年龄相关的神经退行性疾病，以多巴胺能神经元丢失、α-突触核蛋白积累和神经炎症为特征，通常在诊断前数年出现便秘。
DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e32004
帕金森病的"肠道起源"
已在肠道神经纤维和神经节中鉴定出 α-突触核蛋白，小鼠模型显示肠道微生物群影响 α-突触核蛋白聚集和蛋白质清除。
此外，迷走神经可能介导肠到脑的 α-突触核蛋白运输，这得到了躯干迷走神经切断术降低小鼠帕金森风险并阻止小鼠 α-突触核蛋白病进展的研究结果的支持。
然而，对于是否存在帕金森特有的独特微生物模式尚未达成共识，部分原因是纵向研究有限和样本量小。
与帕金森的免疫学联系有据可查，调节免疫活性的基因和细胞因子信号转导与帕金森风险相关。
新兴研究表明，源自肠道的炎症在帕金森中起病理作用，推动了针对 α-突触核蛋白和免疫介质的免疫疗法的发展。帕金森脑组织的尸检分析显示，补体、细胞因子和趋化因子的产生以及炎性小体的激活增加，所有这些都与小胶质细胞激活相结合，表明免疫系统在整个疾病进展过程中参与。
帕金森患者的独特肠道菌群特征
微生物组研究揭示了不同人群的一致发现。在德国、芬兰、俄罗斯和日本的队列中报道了普雷沃氏菌丰度降低，这表明全球模式与种族或饮食无关。Akkermansia muciniphila 增加与帕金森患者的便秘相关，而改变的产短链脂肪酸细菌是帕金森的标志，可能与 SCFA 失调与神经炎症有关。
稳态破坏
DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e32004
越来越清楚的是，微生物组是帕金森进展所必需的，未来的工作应该确定疾病发展过程中不同时间点的微生物组组成，包括前驱期。
阿 尔 茨 海 默 病
阿尔茨海默病(AD) 是最普遍的神经退行性疾病，可导致痴呆，其特征是形成 Aβ 斑块、过度磷酸化的 tau 蛋白和神经原纤维缠结、神经元丢失和神经炎症。疾病从跨鼻皮层发展到海马体和皮质区域。尽管 Aβ 积累是阿尔茨海默的核心，但神经炎症会加速认知能力下降，Aβ 激活 Toll 样受体会触发炎性小体复合物和小胶质细胞驱动的炎症。
错误折叠的 tau 会破坏突触处的蛋白质周转，进一步导致神经元功能障碍。然而，Aβ 积累是免疫反应失调还是阿尔茨海默的直接驱动因素仍然是一个悬而未决的问题，需要进一步研究。
肠道菌群失衡：有益菌减少、致病菌增加
新出现的证据将病原微生物与阿尔茨海默发病机制联系起来。阿尔茨海默小鼠中拟杆菌属水平升高与小胶质细胞吞噬活性降低相关，促进 Aβ 积累。
阿尔茨海默患者通常表现出肠道微生物群失衡，微生物多样性减少，直肠真杆菌、双歧杆菌和腹泻菌等有益细菌减少，以及埃希氏菌/志贺氏菌、拟杆菌属和瘤胃球菌等致病菌增加。
致病菌与促炎细胞因子存在显著相关性
据报道，阿尔茨海默个体血清中埃希菌/志贺氏菌水平升高与促炎细胞因子（IL-1β 和趋化因子 CXCL2）增加之间存在显著相关性，表明肠道菌群改变与阿尔茨海默外周炎症之间存在联系。 假说表明 Aβ 作为一种抗菌肽，将病原体捕获在纤维聚集体中。病毒受累，尤其是单纯疱疹病毒 1(HSV-1)，与阿尔茨海默有关，因为 HSV-1 与大脑中的 Aβ 斑块和 tau 缠结共定位。
抗 HSV-1 IgM 抗体增加了阿尔茨海默风险，表明再激活而不是持续存在可能会驱动病理。此外，将阿尔茨海默匀浆从人类接种到灵长类动物和小鼠中诱导了阿尔茨海默样病理的传播性。
微生物组靶向治疗的潜力——粪菌移植
肠道微生物群的改变与阿尔茨海默相关。抗生素诱导的微生物组变化调节神经炎症和 Aβ 沉积。无菌淀粉样蛋白前体蛋白/早老素 1 小鼠的 Aβ 病理降低，而来自健康供体的 FMT 减少了阿尔茨海默小鼠模型中的 Aβ 和 tau 异常。
益生菌调控
从治疗的角度来看，在阿尔茨海默小鼠模型中，植物乳杆菌的给药通过减少 Aβ 斑块形成和 tau 过度磷酸化来防止认知能力下降。另一方面，动物研究的因果证据表明，阿尔茨海默患者的微生物群可以诱发认知缺陷。
临床试验显示结果喜忧参半，一些益生菌改善了轻度阿尔茨海默的认知能力，但对晚期病例的影响有限。虽然阿尔茨海默的微生物组靶向疗法前景广阔，但需要进一步研究来阐明机制，开发用于早期检测的生物标志物，并改进干预措施。基于微生物群的治疗具有作为辅助疗法的潜力，可减缓或阻止阿尔茨海默进展，为管理这种复杂疾病提供一种变革性的方法。
03拟议的肠道微生物群靶向疗法•
新出现的证据通过微生物组-肠道-免疫脑轴将肠道微生物群与精神和神经系统疾病联系起来，导致了针对该轴的治疗方法的发展。这些疗法的重点是调节肠道微生物群以影响免疫反应和大脑功能，其中益生菌、益生元、合生素、益生菌和FMT，结合生活方式选择和饮食建议的指导，是目前正在研究的主要策略。
doi: 10.1016/j.xcrm.2025.101982
益 生 菌
益生菌是赋予宿主健康益处的活微生物，已在微生物组-肠道-大脑轴的背景下进行了广泛的研究。精神益生菌，最初定义为通过肠脑相互作用专门针对心理健康的益生菌，可改善情绪、认知和压力反应。该定义已扩展到包括针对可能增强大脑过程的微生物组的其他方法。
乳杆菌和双歧杆菌：改善情绪
推定益生菌的好处似乎与菌株有关；特别是，乳杆菌和双歧杆菌在临床前模型和人体研究中都显示出改善情绪、焦虑、抑郁评分的前景。
干酪乳杆菌改善了老年参与者的情绪评分，尤其是那些基线情绪较低的参与者。嗜酸乳杆菌、L. casei 和 B. bifidum 显示重度抑郁患者血清高敏 CRP 和抑郁症状显著降低， 而乳杆菌和双歧杆菌补充剂可降低妊娠糖尿病患者的 CRP 和 TNF-α 水平。
乳杆菌和肠球菌：抗炎
临床前模型中，特定菌株减少了炎症，例如高脂肪饮食诱导的炎症模型，其中乳杆菌和肠球菌菌株降低了 IL-6、TNF-α 和 IL-1β。菌株特异性至关重要；例如，长双歧杆菌缓解了肠易激综合征患者的抑郁，但没有缓解焦虑。
同样，L. plantarum减轻了应激成人的压力和犬尿氨酸，但对 TNF-α、IL-6 或 IL-1β 水平没有影响。此类工作表明，在临床应用中需要仔细选择益生菌菌株，因为并非所有菌株都具有相同的治疗潜力。
双歧杆菌与乳杆菌的行为调节作用
一些益生菌（例如双歧杆菌和乳酸杆菌）在自闭症的临床前模型中显示出改善行为和神经化学障碍的潜力，其中双歧杆菌和乳杆菌可改善行为和神经化学障碍。
人体研究是初步的，研究表明嗜酸乳杆菌 、鼠李糖乳杆菌、长双歧杆菌可能会改善行为；但同样，在一项研究中测试的任何组中，均未观察到 TNF-α、IL-6 和 IL-1b 或皮质醇的显著变化。
外周免疫异常与精神分裂症有关，但益生菌显示出有限的精神益处。补充鼠李糖乳杆菌和动物双歧杆菌可降低血管性血友病因子水平并调节单核细胞趋化蛋白-1、脑源性神经营养蛋白 (BDNF)、趋化因子配体 5 和巨噬细胞炎症蛋白-1 β。
通路分析表明，这些变化与通过 IL-17 细胞因子对免疫细胞和肠上皮细胞的调节有关，表明益生菌可能有助于控制胃肠道通透性精神分裂症。使用短双歧杆菌的开放标签研究还报告了对精神分裂症焦虑和抑郁的积极影响，以及反应者中 TNF 相关激活诱导的细胞因子和 IL-22 水平的增加，尽管缺乏安慰剂组限制了这些发现。
DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e32004
益 生 元
益生元是选择性选择的不易消化的底物，用于靶向宿主微生物，使有益微生物能够茁壮成长，代表了调节微生物组-肠-脑轴的另一种方法。益生元存在于多种食物中，包括水果、蔬菜、全谷物和母乳。
通过促进双歧杆菌等有益细菌的生长，益生元可以增强肠道健康，并可能改善心理健康。FOS 和 GOS 是研究最多的益生元之一，研究表明它们能够调节肠道微生物组成和减少压力反应。
GOS三周：压力减轻，减轻IBS焦虑
补充 GOS 三周降低了健康志愿者的皮质醇觉醒反应，表明压力减轻，尽管没有改变压力和炎症或心理健康的生物标志物。
另一项研究发现，GOS 降低了 IBS 患者的焦虑评分，突出了益生元缓解肠道和情绪相关症状的潜力。
最近的一项随机对照研究表明，为期 14 天的高剂量益生元干预减少了超重成人在食物决策过程中与奖励相关的大脑激活，肠道微生物群同时发生变化，包括产短链脂肪酸的双歧杆菌科的增加，这表明益生元与与食物选择相关的大脑功能的调节之间存在潜在联系。
FOS/GOS 混合物：抗抑郁
临床前研究还证明了益生元的抗抑郁作用。FOS/GOS 混合物用于减轻子宫内 VPA 诱导的 自闭症小鼠模型的改变。益生元饮食使关键微生物分类群正常化，改善肠道通透性，恢复免疫平衡，减少神经炎症（特别是降低 CD68 表达），并增强 VPA 暴露后代的社会行为和认知。
给予小鼠的 FOS/GOS 混合物还能够降低皮质酮水平并增加海马体中的 BDNF 表达，这对情绪调节至关重要。这些发现表明，益生元不仅可以影响肠道微生物群，还可以影响与神经精神疾病有关的关键神经生物学途径。然而，关于益生元和心理健康的人类研究仍然有限，需要进一步的研究来充分了解它们的治疗潜力。
DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e34092
合生元：结合益生菌和益生元以增强效果
合生元结合了益生菌和益生元， 旨在通过为益生菌提供可发酵的底物来提高益生菌的生存和功效。这种方法在改善肠道健康和心理健康方面显示出前景。
瑞士乳杆菌和长双歧杆菌+GOS
一项针对轻度至中度抑郁症患者的研究表明，含有瑞士乳杆菌和长双歧杆菌 的合生元与 GOS 相结合，可降低抑郁评分并改善色氨酸代谢，色氨酸代谢是参与血清素产生的关键途径。
长双歧杆菌+母乳低聚糖(HMO)
在另一项研究中，由多菌株益生菌与益生元结合的合生元改善了帕金森患者的功能性胃肠道症状，表明肠道健康与神经退行性疾病的大脑相关结果之间存在联系。最近的一种合生元方法使用长双歧杆菌（婴儿）与母乳低聚糖(HMO)作为益生元，在成人肠道微生物组中实现了可预测的植入。
婴儿双歧杆菌，通常在成人中不存在，以 HMO 依赖性方式成功移植，无需任何抗生素预处理，覆盖高达 25% 的细菌种群并促进有益代谢物的变化。合生元还提高了丁酸盐水平并抑制了肠道病原体的生长，提供了一种潜在的新型治疗策略。虽然合生元在调节微生物组-肠-脑轴方面显示出潜力，但很少有研究采用这种策略，需要更大规模的临床试验来确定它们在各种精神和神经系统疾病中的疗效。
后生元：具有潜在益处的微生物的非活性制剂
后生元是无生命微生物和/或其成分的无生命制剂（例如，热灭活），可为宿主带来健康益处，作为一种调节肠脑轴的新方法而受到关注。
热灭活 L. gasseri ：减轻学生考试压力
为期 12 周的热灭活 L. gasseri 干预减轻了学生与考试相关的压力，提高了焦虑分数、皮质醇水平和睡眠质量。
热灭活的副干酪乳杆菌：抗焦虑抗抑郁
临床前研究还表明，热灭活的 副干酪乳杆菌可以通过逆转与抑郁症相关的大脑区域降低的多巴胺水平来发挥抗抑郁和抗焦虑作用。
乳酸菌 LB 是一种源自发酵乳杆菌和德氏乳 杆菌发酵的后生元，已被证明会影响回肠离子转运和运动，可能有助于其对急性腹泻和 IBS 的治疗效果。与活益生菌相比，后生元具有许多优势，包括更长的保质期和可能增强的安全性。
微 生 物 代 谢 物
微生物代谢物是肠道微生物在新陈代谢过程中产生的有机化合物，通过免疫调节、炎症调节和肠道屏障维持影响宿主的生理和健康。
这些包括各种生化产品，如 SCFA、氨基酸和维生素。微生物代谢物在各种生物学功能中起着至关重要的作用，包括调节免疫反应、调节炎症和维持肠道屏障完整性。
补充SCFA可能有益于治疗神经退行性疾病
微生物衍生的 SCFA 对小胶质细胞活化的调节已被证明可以增强帕金森的病理生理学。
然而，另一项在帕金森背景下的研究表明，增加 SCFA 产生的高纤维饮食改善了运动缺陷，减少了 α-突触核蛋白聚集，并促进了帕金森模型中的保护性巨噬细胞亚群，这种影响被小胶质细胞耗竭消除了，突出了小胶质细胞依赖性肠-脑相互作用。
同样，在阿尔茨海默模型中，SCFA 治疗减少了小胶质细胞活化，改善了斑块负担，并在几项不同的研究中挽救了记忆障碍。综上所述，这表明 SCFA 治疗可能有益于治疗神经退行性疾病；但是，这也可能取决于这种情况发生在疾病的哪个阶段。
产丁酸盐细菌、SCFA补充改善神经炎症
对帕金森患者的进一步研究确定了 Blautia 和丁酸盐的缺陷；在帕金森模型中补充产丁酸盐细菌 B. producta 可减轻小胶质细胞介导的神经炎症，改善运动功能障碍并抑制小胶质细胞活化。
纤维缺乏的饮食也被证明与小胶质细胞、肠脑轴和认知障碍有关。在这里，长期纤维缺乏的小鼠表现出物体位置记忆、时间顺序记忆的缺陷和日常活动能力的降低。这些缺陷与海马炎症增加和小胶质细胞对突触的吞噬增加有关。
进一步的临床前研究表明，补充 SCFA 可以减少动物模型中的焦虑和压力相关行为，这可能是通过调节免疫和炎症途径。
粪菌移植：恢复肠道微生物平衡
FMT 涉及将粪便从人类或啮齿动物供体转移到个体或啮齿动物受体，以便移植指示供体的肠道微生物特征，转移肠道微生物组特征和/或表型以进行治疗或进一步研究。虽然 FMT 已成功用于治疗复发性艰难梭菌感染和溃疡性结肠炎等疾病，但其在精神疾病中的应用仍处于起步阶段。
然而，鉴于肠道疾病、炎症和心理健康之间的密切联系，FMT 正在被探索作为抑郁症和焦虑症的潜在治疗方法。
临床前研究表明，将肠道微生物群从抑郁个体转移到健康动物可以诱导类似抑郁的行为， 从而支持肠道微生物群在情绪调节中的作用。事实上，虽然一项研究报告在先天免疫细胞群或适应性免疫细胞群中没有观察到差异，但另一项研究发现 IL-1β 和 TNF-α 的产生减少，并且 Iba1 阳性小胶质细胞和 NLRP3 炎性小体的激活存在脑区域特异性抑制。
肠易激综合征与情绪障碍：FMT的双重治疗潜力
在人类中，小型临床试验表明，FMT 可能会缓解 IBS 患者的症状，IBS 患者通常与焦虑和抑郁共病。来自临床和动物研究的证据表明，FMT 可能通过减少全身炎症来发挥作用。在接受葡聚糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎的小鼠中，来自健康供体的 FMT 改善了结肠炎症并恢复了肠道微生物群组成，同时降低了结肠促炎标志物 IL-1 和 IFNγ 的 mRNA 表达。
对溃疡性结肠炎患者的临床研究还表明，FMT 后血清 CRP 和炎性细胞因子（如 IL-6 和 IL-1Ra）以及炎性趋化因子 IP-10 和 ENA-78 显著降低，表明存在潜在的免疫系统调节。但需要更大规模的对照试验来充分评估 FMT 作为精神疾病治疗选择的潜力。
04微生物组-肠道-免疫-脑轴的未来前景和治疗前景•
动物模型的局限与多组学人类队列研究的前景
动物模型为解析微生物组与宿主互作的生物学机制提供了重要工具，但其对人类复杂生理病理环境的还原度有限，尤其在神经免疫领域存在显著物种差异。因此，基于动物实验的发现需通过人类队列研究（如整合基因组、代谢组与免疫表型的多组学纵向研究）进行验证，并进一步探索遗传背景、社会环境及认知行为等混杂因素的调节效应。
此外，将研究扩展到包括跨物种研究，例如涉及斑马鱼的研究，可以提供对宿主-微生物组相互作用的进化见解，可以充分了解这些复杂的相互作用如何影响健康和疾病。
饮食调节微生物组：从日常饮食到功能性营养的转化医学路径
探索饮食干预，包括益生元和益生菌，以及评估不同的极端饮食，如纯素食与生酮饮食， 仍然至关重要。饮食是改变肠道微生物组的一种快速、安全和重要的途径，可能会影响免疫系统和大脑。最近的研究表明，增加膳食纤维摄入量可以提高认知能力，而精神益生菌饮食已被证明可以稳定肠道微生物组并改善健康个体的感知压力。肠道菌群检测可通过识别关键功能菌群（如产丁酸菌Faecalibacterium）的丰度，指导饮食方案的个性化定制。
个体化微生物干预：从健康到疾病的精准医学
必须区分这些干预措施如何影响健康个体和处于疾病状态的个体的免疫系统和肠道微生物组，从而能够制定个性化的治疗策略。关于 FMT 调节大脑和免疫系统相互作用的能力，尤其是在免疫介导的疾病中，仍然存在许多悬而未决的问题。了解其在不同健康环境中的影响可以开辟新的治疗途径。
肠道菌群检测结合宿主基因组（如APOE ε4）、血浆炎症标志物（如CRP）及脑脊液生物标志物（如Aβ42/tau），可构建多维治疗响应预测模型。
技术创新与数据革命
正在开发新技术，这些技术使用一种高通量、不依赖培养物的方法，测量外周血中针对肠道共生细菌的全身 IgG，能够突出炎症性疾病中微生物组与免疫系统之间的相互作用；未来可能会使这项技术适应神经系统疾病。
在数据分析中使用人工智能可能会彻底改变我们对微生物组-肠道-免疫-大脑相互作用的理解，并增强疾病预测、治疗策略和个性化医疗。
鉴于处理大量生物数据的能力不断扩大，将有机会更全面地整合免疫-微生物相互作用，肯定会产生更有效的治疗方法。机器学习和深度学习可以通过处理生活方式因素、免疫标志物读数、先天信息和宿主数据来设计量身定制的医疗干预措施，从而提高诊断的准确性和治疗的有效性。
主要参考文献：
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O'Riordan KJ, Moloney GM, Keane L, Clarke G, Cryan JF. The gut microbiota-immune-brain axis: Therapeutic implications. Cell Rep Med. 2025 Mar 18;6(3):101982.
Ashique S, Mohanto S, Ahmed MG, Mishra N, Garg A, Chellappan DK, Omara T, Iqbal S, Kahwa I. Gut-brain axis: A cutting-edge approach to target neurological disorders and potential synbiotic application. Heliyon. 2024 Jul 4;10(13):e34092.
本文转自：谷禾健康
https://wap.sciencenet.cn/blog-2040048-1481278.html
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