从整体细菌组成的视角来看，人体肠道主要被拟杆菌门（Bacteroidota）和厚壁菌门（Bacillota）细菌所主导（以前分别称为Bacteroidetes和Firmicutes,），在大多数个体中占细菌总量的约90%，只有少数个体以假单胞菌门（Pseudomonadota，以前称为Proteobacteria）为主。尽管拟杆菌门和厚壁菌门的相对丰度在个体间差异很大，但这些门（phyla）的比例已被建议作为微生物群失调的标志。然而，在人类，这种相关性并不那么普遍。

一项大规模采样项目将人类中拟杆菌门与芽孢杆菌门的比值与总体物种多样性（遗传多样性的一个代理指标）起来，这已被关联到许多健康结果。然而，这些和其他纲的分布和丰度在肠道不同区域和微环境中的分布并不均匀。沿着哺乳动物胃肠道纵向轴，总体细菌丰度和多样性以及拟杆菌门与厚壁菌门的比例往往增加。重要的是，微生物群组成在宿主物种、研究和甚至动物设施之间可能存在很大差异。样本采集方法、测序技术和下游数据处理流程也可能导致相对丰度结果的差异，导致研究之间区域组成的变异性。

尽管存在这些差异，但小鼠和人类肠道区域组成的变化趋势在研究中已被观察到（图1-4）。

图1 不同区域的总体细菌丰度和主要菌类的差别

肠道微生物在健康和疾病中的作用经常从粪便中推测出来，因为粪便很容易取样，并且富含微生物多样性、密度和数量。基于粪便的微生物分析已被接受为确定肠道微生物组与宿主健康和疾病关系的措施，因为它被认为代表了整个肠道中的所有微生物种群。然而，每个胃肠道（gastrointestinal tract，GIT）段的的功能异质性导致了肠道微生物群体的区域差异（图2）。

生物地理学是研究生态系统内物种分布和多样性的学科，并且是理解生态系统动态和宏观尺度相互作用的核心，因为相互接近的物种更有可能建立关系并影响彼此的功能。就像森林或其他大规模生态系统一样，肠道远非物种和环境的均匀混合物。从整个器官到单个细胞，胃肠道不同区域和微环境具有不同的物理和生化条件，这些条件驱动着其中宿主微生物群落的组成和功能。

肠道菌群在肠道纵向和横截面轴上具有空间分层性。化学和营养梯度、抗菌肽以及肠道的物理特征有助于不同位置微生物群落组成的差异。沿着肠道的纵向和横向轴，pH值、氧浓度、流动和蠕动速度、抗菌肽（AMPs）、粘液类型和密度以及营养物质可用性等物理和化学参数的梯度与特定微生物群落成员的生长和丰度有关（图1、2、4）。饮食、药物和其他因素驱动的肠道物理环境的变化伴随着微生物群落组成的改变，因此，特定类群可能是胃肠道改变状况的生物标志物。

Figure 2: Microbial habitats in the human lower gastrointestinal tract.

图2：人类下消化道微生物栖息地。Nat.Rev.Microbiol.14(2016), pp.20-32,

肠道中的优势细菌类群是拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门、变形菌门和疣微菌门。小肠和结肠中的优势细菌科反映了肠道沿长度的生理差异。结肠的横截面显示了消化物，主要由Bacteroidaceae, Prevotellaceae and Rikenellaceae, 组成，以及由Lachnospiraceae and Ruminococcaceae. 主导的腔隙褶皱区。

胃肠道（GIT）是一个具有巨大区域多样性的多器官系统，它容纳了广泛的肠道微生物，并提供了多种功能。每个区域在基因表达和功能上都是地理上专业化的，调节着复杂和多样的消化、免疫、代谢和内分泌过程。哺乳动物的胃肠道下段包含各种不同的微生物栖息地，沿着小肠、盲肠和大肠（结肠）。小肠和结肠的长度和免疫活性存在生理变化，包括化学和营养梯度，这些变化都已知会影响细菌群落的组装、适应性和功能。这些条件对宿主和微生物都有互惠互利的作用（图3）。例如，小肠的酸性更强，是胃液的酸性，胆汁酸（bile acids，BAs）和胰腺分泌物的入口点，氧气和抗菌药物的含量也高于结肠（图1、2、4）。因此，小肠的微生物群落主要由能耐受胆汁酸和抗菌药物联合作用的快速生长的兼性厌氧菌主导，同时还能有效竞争胃肠道这一区域的简单碳水化合物。胆汁酸通过小肠近端的胆管分泌，由于其表面活性剂的特性，对某些物种具有杀菌作用，并广泛影响微生物群的组成，尤其是在小肠中。例如，给小鼠过量喂食胆汁酸通常会刺激厚壁菌门的生长并抑制拟杆菌门的生长。此外，与结肠相比，小肠的通过时间较短（尽管小肠的长度较长，但通过时间要短一个数量级），这使得细菌附着在组织或粘液上成为小肠持续定殖的重要因素。

在人类回肠造口术样本中，小肠的细菌多样性低于结肠，并且某些梭菌属和某些变形菌门成员高度富集。此外，元转录组学分析显示，与粪便样本相比，回肠样本中参与中心代谢和负责通过兼性厌氧菌吸收单糖的途径的基因表达水平要高得多。在小鼠中，变形菌（尤其是肠杆菌科成员）和乳杆菌科成员在小肠中富集。尽管小肠中的细菌可能与宿主争夺营养物质，但宿主来源的胆汁酸和抗菌肽限制了细菌在近端区域的生长，使其密度保持在较低水平。只有在小肠的远端，即回盲肠，细菌密度才会达到饱和水平，与大肠中的水平相似（图2）。

Figure 3. Representative Host and Microbial Factors and Community Membership along the Rostral to Caudal (Horizontal) Axis of the GI Tract

图3. 沿着胃肠道（水平）轴从口到肛门的代表性宿主和微生物因素以及群落成员 

Cell Host Microbe, 26 (2019), pp. 314-324, 

胃肠道不同区域在宏观和微量营养素消化和吸收方面执行独特功能。这些独特特征以及许多宿主来源的因素，如上皮细胞类型和表面、粘液厚度、运动和收缩能力、pH值、氧张力、流量，驱动了从口到肛门肠道微生物的多样性和丰富度。此外，肠道每个区域都会分泌独特的免疫因子，这些免疫因子可以与肠道微生物群相互作用，以区域特异性的方式塑造群落成员。几种分泌到肠道的宿主因子，如初级胆汁酸（BAs），对消化很重要，但也可能产生直接的抗菌作用，即初级与次级胆汁酸。由于pH值和氧张力，肠道的其他区域支持复杂纤维来源的微生物发酵，导致胃肠道远端部分短链脂肪酸的丰富度增加，这不仅影响局部上皮细胞，还进一步影响区域微生物群落和远端组织位点，这些位点对健康和疾病很重要。

除了肠道内微生物群落组成在纵向上的变化外（图1、2、4），各种宿主因素也会驱动肠道横截面上的群落差异。结肠的整个壁层叠在自身上，在褶皱之间（褶皱间区域）形成了与中央腔室区分开的隔室（图2、4）。在利用激光捕获微切割技术研究小鼠肠道特定区域微生物群落组成的研究中，观察到了中央腔室区和褶皱间区域之间的显著差异。具体来说，Lachnospiraceae和Ruminococcaceae这两个厚壁菌门家族在褶皱间丰富，而Prevotellaceae、Bacteroidaceae和Rikenellaceae这三个拟杆菌门家族在消化物中丰富。相对于消化物，褶皱间区域可能含有更多的粘液，这可以作为某些细菌的营养来源。

在不断扩展的肠道微生物学领域中，肠道菌群的研究主要依赖于基于基因组学的整体检测方法来确定微生物群成员和功能，而不是基于空间信息的更精细测量。基因组学技术的不断发展和测序成本的下降，使得该领域开始进行大规模的微生物群特征描述，将组成变化与越来越多的健康状况联系起来。基于基因组学的肠道微生物组分析继续提供有关微生物群落组成的宝贵信息。然而，对整体样本（通常是粪便样本）的测序，必然忽略了肠道中微生物景观的复杂空间组织和异质性。在从器官水平（10-100厘米）到单个微生物群落水平（几十到几百微米）的肠道物理环境的空间差异驱动下，使用粪便或其他充分混合的样本评估微生物群无法捕捉到微生物行为的异质性。

在过去的几十年中，肠道微生物组领域已经意识到在理解肠道生态系统功能时空间分辨信息的重要性。近年来，更高分辨率的测序和新颖的单细胞水平数据揭示了微生物组成的令人难以置信的异质性，并使得对肠道微生物群的空间理解更加细致。在空间转录组学和单细胞成像与分析已成为哺乳动物细胞和组织生物学关键工具的时代，这些技术中的许多现在正被应用于微生物群。这种对肠道生物地理学的新鲜方法提供了跨越时间和空间尺度的重要见解，从发现微生物群被粘液包裹到在整个肠道中量化细菌物种以及影响微生物群生物地理学和不同尺度组织（从宏观尺度整个肠道概述开始，然后放大到宿主和微生物相互作用尺度）的物理和生物因素（图4）。肠道粘膜和肠腔菌群代表了不同的微生物群落。在更小的尺度上，这些群落内的斑块状分布表明它们具有高度的空间组织性。

Fig. 4: Regional biogeographical features of the gastrointestinal tract at the scale of the whole gut.

图4：整个消化道的区域生物地理特征。Nat Rev Microbiol. 2024 Feb;22(2):105-118.

a，生物地理学特征，如细菌组织以及肠道物理参数，在多个尺度上变化，从整个肠道（10-100厘米，由肠道隔室组织）到宿主-细菌界面（10-100微米），最后到微生物群落（几十到几百微米）。b，环境参数和细菌组成沿肠道纵轴变化。列出了胃肠道每个区域的常见分类群。每个区域的典型物理和宿主参数以及细菌负荷.

胃肠道是一个连续体，通过唾液和粪便样本的元基因组测序，已经证明了口腔微生物群向肠道其他部分的大量传播。然而，各个肠道区域遇到的独特物理环境（图2、4）对来自口腔传播和其他来源的微生物的生长有不同的影响，推动了每个区域物种分布和丰度的趋势。尽管许多疾病与菌群失调有关，但了解健康和疾病中微生物群的功能需要考虑群落的生物地理学。最近在人类中进行的研究发现，在炎症性肠病和肝性脑病的情况下，粘膜群落存在特定差异。由此，未来的粪便微生物群(faecal microbiota transplants,FMTs)应用亦应考虑群落的生物地理学。

25-7-6日于济南

阑尾是肠道有益菌的“安全屋”吗？https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1481256.html

主要参考文献

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