当一位65岁无高血压病史的老人因记忆力下降就诊，MRI却显示脑白质高信号、腔隙灶——这是脑小血管病（SVD）的典型标志。传统认为高血压是SVD主因，但30%患者血压正常。最新研究揭示：脑血管内皮细胞功能障碍才是SVD的核心推手，它像“守门人失职”般引发血脑屏障泄漏、脑组织缺氧，最终导致痴呆与中风。

• 流行病学警钟：SVD占卒中患者25%、痴呆患者45%，影像学可见白质病变、微出血、血管周围间隙扩大；

• 治疗困境：降压/降脂药虽能延缓病变，却无法改善认知功能或脑灌注；

• 关键发现：30%散发型SVD患者无高血压，且遗传因素贡献率高达40%（如COL4A1、NOTCH3基因突变）。

金句：“当医学界执着于血压数值时，内皮细胞已在显微镜下发出求救信号。”

图 1 | 脑成像显示的小血管疾病常见病变

1. 一氧化氮（NO）通路崩溃

• 内皮细胞合成的NO本是“血管舒张信使”，但SVD中eNOS酶活性下降；

• 后果：血管无法响应脑血流需求→慢性脑缺血→白质损伤；

• 动物实证：eNOS基因缺陷小鼠出现SVD样病变，早于高血压发生。

2. 紧密连接蛋白CLDN5丢失

• CLDN5是血脑屏障“密封胶”，SVD患者其表达减少50-70%；

• 后果：血管漏血→血浆蛋白渗入脑实质→炎症反应→血管周围间隙扩大；

• 突破性发现：ATP11B基因缺陷大鼠（血压正常）仍出现CLDN5缺失，证实SVD存在独立于高血压的内源性缺陷。

3. 粘附分子叛乱

• ICAM1/VCAM1过度表达→白细胞粘附→血管壁炎症→微血栓形成；

• 临床关联：患者血液中可溶性ICAM1水平与白质病变体积正相关。

图 2 | 小血管疾病中血管周围的细胞及分子改变

内皮细胞功能障碍触发“多米诺效应”：

1. 少突胶质细胞受害：内皮分泌HSP90α→阻断髓鞘再生→白质变性；

2. 星形胶质细胞反应：血脑屏障泄漏→胶质瘢痕形成→神经传导受阻；

3. 周细胞凋亡：血管支持力下降→微动脉瘤→脑微出血。

科学隐喻：“内皮细胞如同社区保安，一旦失能，整个社区（脑组织）陷入混乱。”

图 3 | 神经 - 胶质 - 血管单元的细胞

动物模型突破：

• 磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑：减少NO降解→恢复血管舒张功能；

• 培哚普利+辛伐他汀联用：CLDN5表达提升2倍，白质损伤减少60%。

临床研究捷报：

• LACI-2试验：SVD患者使用单硝酸异山梨酯（NO供体）+西洛他唑1年：

• 卒中复发率↓38%

• 认知障碍风险↓45%

• 抑郁症状显著改善

• TREAT-SVDs试验：钙通道阻滞剂氨氯地平改善脑血流储备力，效果优于β受体阻滞剂。

SVD防治需前移战线：

胎儿期：低出生体重增加老年SVD风险

儿童期：认知能力与教育年限是保护因素

中年期：视网膜血管成像、血液生物标志物（sICAM1/NO活性）预警

老年期：内皮靶向药物联合生活方式干预

专家倡议：“未来产检或增加‘脑血管韧性’评估，就像测唐氏综合征一样重要。”

当学界将SVD重新定义为“内皮细胞病”而非单纯血管硬化，防治策略正发生根本转变。正如爱丁堡大学Joanna Wardlaw教授所言：“修复内皮细胞，就是修复大脑的明天。”此刻，那些MRI上沉默的白质病变，终于等到了被真正读懂的一天。

Ronja Kremer et al.,2025，Endothelial cells as key players   in cerebral small vessel disease. Nature reviews neuroscience.