引言：细胞命运的十字路口

在胚胎发育的早期，一个多能干细胞需在复杂指令下选择成为血管、心脏还是神经细胞。其中内皮细胞（EC） 作为血管的“建筑工”，其分化效率直接影响心血管发育与再生医学应用。然而长久以来，如何精准调控细胞命运始终是悬而未决的难题。近期，哈佛医学院团队在顶级期刊《Nature Cardiovascular Research》揭晓了关键答案——先锋因子ETV2通过双管齐下的机制，成为内皮细胞分化的“终极指挥官”。

1️⃣ 突破性平台：给细胞装上“精准定时开关”

技术革命：

研究团队构建了 TRE3G-ETV2诱导型iPS细胞系，通过强力霉素（Dox）精确控制ETV2表达（图1a）。仅需4天：

• 无ETV2诱导：仅30%细胞分化为内皮细胞（CDH5⁺PECAM1⁺）;

• ETV2激活24小时：效率飙升至93%，且细胞呈现动脉特征（高表达GJA4）.

“这相当于给细胞分化安装了涡轮增压器。”

单细胞图谱：结合 25,502个scRNA-seq + 59,785个scATAC-seq 数据（图1f），首次绘制内皮分化时空动态图谱：

• ETV2过表达组：细胞“齐步走”，形成均一动脉内皮（aEC）;

• 对照组：细胞“分道扬镳”，分化静脉内皮（vEC）或心肌祖细胞（图1d-e）.

图 1 | 内皮细胞（EC）分化的单细胞转录组和表观基因组整合分析

2️⃣ “核心发现：ETV2的“双重人格”🛠️ 机制一：招募“激活助手”GABPA打开染色质

• CUT&RUN实验揭示：ETV2像“先锋”撬开封闭染色质，64.3%的新开放区域（de novo）有ETV2结合;

• CRISPR筛选锁定关键共因子：ETS家族成员GABPA;

• 双剑合璧：ETV2与GABPA共结合于血管发育基因（如_FLT1、RASIP1_），通过增强H3K27ac修饰激活表达;

敲除GABPA后，内皮基因表达暴跌46.5%，如同“失去左膀右臂”!

🔒 机制二：招募“沉默守卫”REST关闭替代命运

• 意外发现：转录抑制因子REST竟是高效分化的必要条件;

• ETV2将REST“绑架”至心肌基因位点（如_GATA4、MYOG_），沉积抑制性染色质标记;

• 临床意义：阻断REST后，细胞“叛逃”为心肌细胞（cTnT⁺细胞激增20倍！）。

“ETV2不仅是激活者，更是命运守门人——它关上其他门，逼细胞走上独木桥。”

图 2 | REST 与 ETV2 协同作用以打开染色质并抑制基因表达

3️⃣ 生物学颠覆：先锋因子的“权力游戏”

理论突破：

1. 协同开创：GABPA增强ETV2的染色质开拓能力，形成正反馈；

2. 双重调控：同一先锋因子兼具“基因激活+命运抑制”功能，改写教科书认知；

3. 动脉命运决定：ETV2表达强度与时机决定动脉/静脉分化方向（高表达→动脉）。

进化智慧：

ETV2的‘双面策略’如同创业：

1. 招募GABPA（联合创始人）开拓新领域（染色质开放）；

2. 雇佣REST（风控官）切断退路（抑制替代命运）；

3. 最终让细胞‘破釜沉舟’成为内皮细胞。

图 3 | GABPA 与 ETV2 协同作用以打开染色质并促进内皮细胞（EC）基因的表达

4️⃣ 临床曙光：再生医学的新引擎血管再生疗法潜力：

精准分化：ETV2诱导的iPS-EC功能完备：

✔️ 血流对齐 ✔️ 一氧化氮生成 ✔️ 炎症应答

靶点拓展：GABPA/REST成为优化分化方案的新杠杆

疾病应用：动脉硬化、糖尿病足等血管病变的细胞治疗迈出关键一步

William Pu教授展望：“未来或可跳过iPS阶段，直接重编程成纤维细胞为血管内皮细胞——但这需要ETV2招募更多‘盟友’来攻克染色质壁垒。”

图 4 | 有 / 无 ETV2 过表达情况下内皮细胞（EC）分化轨迹的重建

结语：解码生命程序的终极密码

这项研究首次揭示：先锋因子ETV2通过招募“激活-抑制”双模块（GABPA+REST），构建了细胞命运决定的“双保险”机制。这不仅改写发育生物学教科书，更为心血管再生医学点燃希望之火。正如研究者所言：“理解ETV2的指挥艺术，我们终将掌握修复血管的基因密钥。”

延伸思考：当干细胞治疗步入精准调控时代，谁将引领下一次细胞编程革命？ETV2的故事或许只是开端……

参考文献：Chen et al. (2025) Pioneer factor ETV2 safeguards endothelial cell specification by recruiting the repressor REST to restrict alternative lineage commitment. Nature Cardiovascular Research.

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