导语： 癌症免疫治疗被誉为“革命性突破”，但为何在实体瘤中常常“失灵”？最新研究发现，狡猾的肿瘤不仅会躲避免疫细胞，更会“策反”其周围的血管系统，构建起一道坚固的“钢铁城墙”和“洗脑中心”，阻止和麻痹我们的抗癌卫士——T细胞。现在，科学家们找到了“策反”这些叛变血管的新武器——内皮细胞重编程，有望为免疫治疗注入强大动能！

1️⃣ 免疫治疗之困：肿瘤血管的“叛变”

想象一下，英勇的T细胞战士（免疫治疗的核心力量）奔赴肿瘤战场，却遭遇了意想不到的阻碍：肿瘤血管。这本应是输送援军（免疫细胞）和物资（药物、氧气）的生命线，却在肿瘤的诱导下“叛变”了！

• 传统认知：肿瘤血管扭曲、渗漏，只为肿瘤提供氧气和营养，助其疯狂生长。

• 惊人发现：最新研究揭示，这些异常血管远不止是“后勤部长”，它们更是肿瘤免疫逃逸和耐药性的关键帮凶！它们形成了一道物理+生化+免疫的多重屏障：

• 物理屏障：扭曲、渗漏的结构阻碍T细胞有效抵达肿瘤内部。

• 生化屏障：下调关键的黏附分子（如ICAM-1, VCAM-1），让T细胞无法“登陆”（黏附）和“渗透”（外渗）。

• 免疫屏障（核心！）：血管内皮细胞（ECs）分泌大量免疫抑制因子（称为“血管分泌因子 /Angiocrines”），如同一个“洗脑中心”，局部教育途经的免疫细胞，抑制其活性，甚至将其“驯化”为肿瘤的帮凶（如促进髓系抑制细胞功能、诱导T细胞失活）。

正是这道由“叛变”血管构筑的铜墙铁壁，让许多免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T细胞疗法）在实体瘤中折戟沉沙。

图 1. 血管介导的肿瘤免疫抑制机制

2️⃣ 传统“拆墙”策略：成效与局限

过去几十年，科学家们尝试过两种主要策略来对付这些“叛变”血管：

1. “毁灭性拆除” - 抗血管生成治疗：

• 原理：靶向VEGF等关键促血管生成因子，试图饿死肿瘤，摧毁其血管网络（如贝伐珠单抗）。

• 成效：对部分癌症（如结直肠癌、肾癌）有效，但整体效果有限，且常耐药。更严重的是，粗暴拆墙会加剧肿瘤缺氧，反而让肿瘤更恶性，并阻塞了T细胞进入的通道。

2. “修复性改造” - 血管正常化治疗：

• 原理：使用低剂量抗血管生成药物或添加血管稳定因子，旨在修复血管结构（减少渗漏、增加周细胞覆盖），改善血流灌注（Perfusion），从而改善药物输送和促进T细胞浸润。

• 成效： 与免疫治疗联用显示出协同增效，是重要进步。

• 局限： 效果常短暂，难以持久。需要精准的剂量和时机控制，且并非对所有肿瘤类型都有效，肿瘤仍能通过其他机制产生耐药。

结论： 单纯“拆墙”（破坏血管）或“修路”（正常化血管）虽有益，但都未能从根本上解决肿瘤血管微环境（Vascular Niche）内在的免疫抑制特性。我们需要新的策略，直击“叛变”的核心——肿瘤内皮细胞（TECs）本身！

3️⃣ “策反”叛军：血管重编程的三大核心机制

要成功“策反”这些叛变的血管内皮细胞（TECs），必须深刻理解它们如何帮助肿瘤压制免疫：

1. “洗脑中心” - 免疫抑制血管微环境：

• TECs不仅是物理屏障，更是活跃的免疫调节器。它们分泌大量具有免疫抑制作用的“血管分泌因子”：

• IL-6, CSF-1： 诱导巨噬细胞极化为促瘤、免疫抑制的M2型。

• CXCL2： 招募单核细胞，并被肿瘤“教育”成免疫抑制性巨噬细胞。

• PGE2, IL-10： 直接抑制T细胞活性。

• PD-L1/2, Fas配体： 作为“免疫检查点”分子，直接给T细胞“踩刹车”。

• 作用： 这些因子共同营造了一个高度免疫抑制的局部微环境，让进入或途经此处的免疫细胞“未战先衰”甚至“倒戈”。

2. “能量工厂”失控 - 异常内皮细胞代谢：

• 肿瘤的恶劣环境（缺氧、营养匮乏）迫使TECs代谢重编程以适应生存和疯狂增殖（血管出芽）。

• 关键代谢途径：

• 糖酵解增强： 在缺氧下快速供能，但也产生大量乳酸，直接抑制T细胞毒性功能。

• 脂肪酸氧化（FAO）增强： 为DNA复制提供原料，支持血管生长。

• 丝氨酸生物合成（PHGDH通路）： 提供核苷酸合成原料和维持氧化还原平衡，驱动异常血管增生，并产生另一种免疫抑制物2-羟基戊二酸（2-HG）。

• 谷氨酰胺消耗： 支持增殖，同时与T细胞争夺这一关键营养，削弱T细胞功能。

• 作用： 异常的代谢不仅驱动血管结构异常，还直接产生免疫抑制代谢物（乳酸、2-HG），并通过营养竞争间接抑制免疫细胞功能，成为免疫抑制微环境的“燃料”。

3. “道路塌方” - 异常血管结构本身：

• 上述遗传和代谢异常最终导致血管结构严重畸形（扭曲、渗漏）。

• 核心问题：

• 黏附分子表达降低： T细胞无法有效黏附在血管壁上，第一步就卡壳。

• 基底膜异常： T细胞穿越血管壁（外渗）的“通道”结构改变，阻碍通行。

• 血流灌注差： T细胞难以随血流有效运输到肿瘤深处。

• 严重缺氧： 缺氧本身进一步诱导促炎因子和免疫抑制。

• 作用： 形成难以逾越的物理屏障，将T细胞大军“拒之门外”或“困在半路”。

这三重机制环环相扣，共同构成了肿瘤对抗免疫治疗的“血管防线”。

4️⃣ 新一代“策反”武器：内皮细胞重编程

既然找到了“叛变”的根源（TECs的内在特性），科学家们提出了革命性的策略：不再只从外部阻断（如抗VEGF），而是直接从内部改造（重编程）这些“叛变”的内皮细胞本身！这就是内皮细胞基因与代谢重编程。

1. “改写指令” - 基因重编程：

• 目标： 逆转TECs的“胚胎/间质化”异常状态（如抑制内皮-间质转化/EndoMT），恢复其正常功能。

• 明星靶点与成果：

• PAK4抑制剂 (如KPT-9274)： 抑制PAK4可显著恢复黏附分子（Claudin-14, VCAM-1）表达，正常化血管结构，减轻缺氧，并大幅提升CAR-T细胞在胶质母细胞瘤中的疗效，延长生存期。在胰腺癌模型中，也能增敏PD-1抑制剂。

• 抑制EndoMT相关通路 (如WNT, c-Met)： 在多种模型中显示可改善血管功能，抑制促瘤巨噬细胞，增敏化疗或免疫治疗。

• 激活有益通路 (如STING)： 上调TECs中的STING表达可促进血管正常化并与免疫检查点抑制剂协同。

• 手段： 小分子药物、基因编辑（病毒载体、纳米颗粒递送核酸）等。

2. “断粮断供” - 代谢重编程：

• 目标： 靶向TECs异常活跃的代谢途径，切断其支持异常血管生长和产生免疫抑制物的“能量源”。

• 明星靶点与成果：

• PHGDH抑制剂： 靶向丝氨酸生物合成通路。在胶质母细胞瘤模型中，抑制PHGDH可有效抑制异常血管增生，降低乳酸和2-HG水平，显著促进T细胞浸润，并克服肿瘤对CAR-T疗法的耐药性。

• 糖酵解抑制剂 (如PFKFB3抑制剂)： 抑制糖酵解可增强血管屏障稳定性（增加周细胞覆盖），减少转移，并增敏化疗。降低TECs的有氧糖酵解也能促进血管正常化并增敏免疫治疗。

• FAO抑制剂 (如CPT1A抑制剂)： 抑制脂肪酸氧化可破坏病理性血管新生，提示其在肿瘤血管正常化中的潜力。

• 作用： 通过纠正代谢异常，不仅能改善血管结构，还能减少免疫抑制代谢物，缓解代谢竞争，从而重塑利于免疫的微环境。

图 2. 将肿瘤内皮细胞重新编程作为一种有前景的治疗策略

5️⃣ 展望未来：重编程策略的潜力与挑战

内皮细胞重编程策略代表了下一代血管靶向治疗的方向，其核心优势在于直击肿瘤血管介导免疫抑制的内在机制（基因和代谢层面），有望更持久、更有效地克服免疫治疗耐药性。

前景广阔：

• 为对现有免疫治疗无反应的“冷肿瘤”提供转化可能。

• 与现有免疫治疗（ICB, CAR-T）、化疗、放疗等联用潜力巨大（如联用PAK4抑制剂与CAR-T/ICB，联用PHGDH抑制剂与CAR-T）。

• 随着单细胞测序、空间转录组学等技术的发展，能更精准描绘TECs的异质性和动态变化，发现新靶点。

挑战待解（悬而未决的问题）：

1. 最佳治疗时机？ 何时进行血管重编程效果最好（治疗窗口）？

2. 核心驱动因子？ 是谁在时空上精确操控着TECs的基因和代谢重编程？

3. 耐药新机制？ 肿瘤是否会进化出抵抗重编程的新策略？

4. 如何联合？ 如何最优地与现有标准疗法（手术、放化疗、免疫治疗）组合？

5. 长期影响？ 血管重编程的长期安全性和效果如何？

6. 普适性？ 该策略是“万能钥匙”还是只对特定癌症或患者亚群有效？如何精准识别获益人群？

结语：

肿瘤血管并非无辜的旁观者，而是精心构筑免疫逃逸堡垒的“共犯”。传统的“拆墙修路”虽有效果，但难以撼动其免疫抑制的核心。内皮细胞（基因与代谢）重编程这一创新策略，如同深入敌后的“特工”，旨在从内部“策反”这些叛变的血管细胞，瓦解其免疫抑制功能，修复其结构，为T细胞大军扫清障碍、畅通道路、解除“洗脑”。这不仅是血管靶向治疗的升级，更是为癌症免疫治疗突破瓶颈点燃了新的希望之火！虽然前路仍有挑战，但这一策略无疑为攻克实体瘤的免疫治疗耐药难题开辟了极具前景的新战场。让我们期待科学家们在这一领域的更多突破性进展！

参考文献：Abigail H. Cleveland and Yi Fan，2023，Reprogramming endothelial cells to empower cancer immunotherapy. Trends in Molecular Medicine.