在人类大脑的隐秘角落——脑室下区（SVZ），藏着一群特殊的细胞：神经干细胞（NSPCs）。它们如同"种子库"，终身维持着大脑的可塑性。而血管内皮细胞（ECs）则是其最亲密的"邻居"，二者通过复杂对话调控神经发生。过去，这类研究多局限于小鼠模型，但人源细胞间的互动机制始终是未解之谜。近日，加州大学团队的最新研究填补了这一空白，揭示了人内皮细胞（hECs）通过Notch信号通路，将神经干细胞推向关键的"B型细胞"状态。

• 实验设计：将人胎儿脑源性神经干细胞（hNSPCs）与内皮细胞共培养5天。

• 惊人现象：

• GFAP+SOX2+ B型细胞比例翻倍（从30%升至56%），且形成紧密细胞簇。

• 特异性标记物全面上调：除经典标志物GFAP/SOX2外，B型细胞新标记物 LewisX（LeX） 和 S100A6 表达显著增加。

• 关键对照：

• 条件培养基无效：hECs分泌因子单独作用无法诱导B型表型。

• 成纤维细胞无效：与人肺成纤维细胞共培养无此效应，证明hECs作用的特异性。

• 意义：首次证明物理接触是hECs调控hNSPCs的核心，颠覆了"分泌因子主导"的传统认知。

通过单细胞RNA测序（scRNAseq），团队绘制了hEC共培养下的神经干细胞图谱：

• 鉴定出6类hNSPC亚群：神经干细胞、过渡细胞、B型细胞、星形胶质祖细胞、增殖祖细胞、早期神经元祖细胞。

• B型细胞特征：

• 高表达维持干细胞静止态的基因（如HES1、BTG1、TP53I11）。

• 细胞周期分析证实其处于静息状态（G0/G1期占比高）。

• 与胚胎细胞的本质区别：

• 对比小鼠/人源数据发现，这类细胞更接近成体SVZ B型细胞，而非发育期放射状胶质细胞（RGCs）。

• 标志性分子：S100A6、APOE、MT3在B型细胞中特异性高表达，而RGCs富集MAP1B、SOX1等。

• 技术突破：首次建立人源B型细胞单细胞数据库，为后续疾病研究提供"分子地图"。

• 机制锁定：

• 共培养后B型细胞中Notch下游效应子（HEY1/HES4）显著上调。

• 基因富集分析提示Notch通路激活。

• 功能验证：

• 阻断Notch：用γ-分泌酶抑制剂DAPT预处理hNSPCs，完全消除hECs的促B型细胞效应。

• 靶向配体：敲低hECs的Notch配体DLL4（非JAG1/2），同样抑制B型细胞形成。

• DLL4直接激活：外源DLL4蛋白足以诱导hNSPCs表达B型标记物。

• 结论：hECs通过DLL4-Notch受体轴传递接触信号，维持hNSPCs的静息与多能性。

研究进一步在人脑组织（孕36周-15岁）中证实：

• B型细胞标记物共表达：SVZ区内存在GFAP+SOX2+S100A6+LeX+PROM1+ 细胞。

• 血管接触的直接证据：

• GFAP+细胞伸出突起紧密包裹CD31+血管。

• GFAP+SOX2+双标细胞与血管壁直接接触。

• 关键的是，PROM1+ B型细胞环绕血管结构，再现体外发现的互作模式。 

• 里程碑：首次在人脑原位捕捉到B型细胞与血管的接触，证实其在体微环境中的空间关联。

图 4 | 人类脑室下区（SVZ）中 GFAP⁺、SOX2⁺和 PROM1⁺细胞与血管接触

1. 物种壁垒的突破：建立首个人源hEC-hNSPC互作模型，揭示人特异性调控机制（如DLL4的核心作用）。

2. 新型生物标志物：鉴定 S100A6和LeX 为人B型细胞可靠标记物，助力神经干细胞分离与追踪。

3. 神经再生新靶点：Notch通路作为维持干细胞池的"阀门"，为神经退行性疾病治疗提供方向。

• 临床潜力：调控Notch信号可能延长干细胞静息期，防止过早耗竭，为帕金森病、脑损伤等提供新策略。

• 未解之谜：

• 人B型细胞亚群（如S100A6高/低）的功能差异？

• 衰老或疾病中hEC-hNSPC对话如何失调？

• 技术革新：团队开发的3D脑支架共培养系统（模拟体内力学环境），将加速人脑类器官与再生医学研究。