现在的这个世界存在三类人：一类是还怀揣阑尾的人；一类是天生没有阑尾的人（极少）；还有一类是因各种原因割掉了阑尾的人。

阑尾是一种特殊的组织，自其被发现500多年以来（https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1479416.html），因其容易发炎且经常需要干预或手术切除而臭名昭著。直到21世纪，人们才比较了解了其在人体中的功能。

1871年，查尔斯·达尔文（Darwin）是第一个公开断言阑尾是进化过程中留下的“多余”（leftover）器官，没有任何功能。 这一观点得到了事实的支持，一个人可以在没有阑尾的情况下生活得非常好。然而，当2007年杜克大学医学中心的研究人员提出阑尾作为共生细菌（益生菌）的储备库或安全屋（safe house）的关键功能后，阑尾赢得了新的尊重。因为阑尾可能有助于支持免疫系统，并在感染或使用抗生素后帮助恢复肠道中的健康细菌。

01 安全屋概念提出的历史背景

1522年，卡尔皮（Berengario da Carpi）描述了人体阑尾（https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1479416.html）。150多年后的1676年，列文虎克（Antony van Leeuwenhoek）发现了细菌。发现细菌之后200年的1868年，Schwendener提出了对共生关系的理解。直到19世纪末路易·巴斯德（Louis Pasteur）和其他微生物学家才开创了肠道细菌对宿主生命至关重要的观点。

20世纪初，对免疫系统的进一步理解以及观察到阑尾与大量免疫组织肠道相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue，GALT）相关，才导致贝瑞（Berry）得出阑尾有一些特定的、尚未确定的免疫功能的结论。

1900年代期间对病原微生物学的关注度极高，免疫系统被认为是抗细菌的，已经确定为“器官”的阑尾也被认为在某种程度上是抗细菌的。Pasteur关于正常肠道菌群共生性质的观点在1900年代并未被所有人接受。直到20世纪中叶，巴斯德关于正常肠道菌群有益性质的观点才被牢固确立。

20世纪末的大量工作提供了对GALT功能复杂且不断发展的理解。2003年当意识到免疫系统支持哺乳动物肠道中有益（共生）细菌的生长时，理解阑尾的一个重要障碍被克服了。这种重要的思维转变使得人类阑尾是维护共生肠道细菌的“安全屋”这一推论成为可能。对共生微生物群在肠道中形成生物膜的发展的认识，导致了2007年重新定义阑尾作为微生物群安全屋的角色，能够重新接种近端大肠。

自500年前，达芬奇（Da Vinci）提出阑尾的下列功能后，在整个医学历史中，阑尾的许多可能功能已被提出、检验和驳斥。然而，“无用”阑尾的独特魅力让研究者们仍在继续探索中……

02 阑尾的特殊解剖结构成为体内共生菌的特别场所

现在知道阑尾行双重角色：一是它的免疫学功能；二是微生物组的储备库功能，其独特的生态位则与阑尾的形状和位置有关。

盲肠，下腹部腔内的袋状或大管状结构，接收来自小肠的未消化的食物材料，被认为是大肠的第一个区域（图1）。盲肠的主要功能是吸收在小肠消化和吸收完成后剩余的液体和盐分，并将其内容物与一种润滑物质——黏液混合。盲肠的内壁由一层厚的黏膜组成，通过这层黏膜吸收水分和盐分。在这层黏膜下面是深层的组织，这些肌肉组织产生搅拌和揉捏的动作。

盲肠它与回肠（小肠的最后一部分）由回盲瓣（ileocecal valve,也叫 Bauhin 阀）分隔，回盲瓣也称为巴氏瓣膜，或ileocecal eminence, ileocolic valve, Tulp valve, Tulpius valve, valva ileocecalis, valve of Varolius（图1）。回盲瓣标志着小肠的回肠和盲肠之间的边界，以限制食物进入盲肠的速度，防止小肠中的食物在充分处理之前进入结肠，并可能有助于防止结肠的有毒内容物被推回小肠（图1）。如果瓣膜功能失调并保持状态，腹泻就会发生，而关闭的回盲瓣会导致便秘。

关闭的回盲瓣——将阻止任何消化的食物通过小肠进入结肠，作为固体粪便排出。然而，小肠将继续吸收废物，整个消化系统将被堵塞，便秘和腹胀随之而来。开放的回盲瓣——允许消食物更快地进入结肠，导致腹泻，并允许废物返回小肠并被重新吸收。

在人类中，阑尾高度保守，畸形极为罕见，这表明该结构具有一定的作用。

阑尾起源于盲肠的后内侧壁，在回盲交界处下方与盲肠相连。阑尾是一个管状结构，其开口距离回盲瓣约2厘米。它被覆盖在腹膜内脏层，称为阑尾系膜（mesoappendix），它将阑尾从远端肠中悬挂下来（图1）。

Gerlach瓣（Gerlach valve）是德国解剖学家Gerlach,Joseph于19世纪描述的，在阑尾起始处发现的模拟瓣膜的粘膜褶皱，有时也叫阑尾瓣（valve of vermiform appendix）或valvula processus vermiformis。图1内窥镜视图显示阑尾在盲肠的开口部位被Gerlach瓣覆盖，开口通常被粘膜褶皱的螺旋状围绕，但也可能表现为裂缝。Gerlach瓣可以调节阑尾腔与盲肠之间的开口。

作为一个憩室（diverticulum），阑尾的壁由标准的结肠层组成，包括粘膜、粘膜下层、肌层和浆膜。阑尾的粘膜，能够分泌液体、粘蛋白和蛋白水解酶。1930年代，明尼苏达大学的Owen Wangensteen博士发现，当阑尾的出口被缝合时，正常阑尾的标本在0.25到2毫升/天范围内分泌液体，并急性产生高达125厘米H2O（<100毫米汞）的压力。他证实，当粘膜萎缩时，不会产生这种液体或压力。阑尾有肌肉壁由纵行和环行肌层组成，通常能够将阑尾壁的黏分泌物或任何进入该结构的肠内容物排入盲肠，包括阑尾内的生物膜（biofilms）。当阑尾无法排空自身时，一系列事件就会发生，如阑尾炎。

图1  盲肠、回肠与阑尾以及盲肠开口与阑尾开口的位置关系

03 阑尾定植菌的生物膜形成

较早的研究表明，细胞外基质中生长的微生物黏附菌落，即生物膜，会在哺乳动物的大肠中形成，并与肠上皮的粘液相关联并依赖粘液这种微生物与更复杂的生命形式（它们所定殖的）之间的互惠互利关系显然是普遍存在的。这些微生物依赖宿主提供食物和栖息地，而动物则依赖这些共生微生物来抵御感染性生物，促进免疫正常发育，并帮助消化。

关于生物膜在哺乳动物肠道中重要性的研究来自多个领域。例如，珊瑚分泌的粘液为其表面生长的细菌生物膜提供了一个基质，与珊瑚表面相关的微生物以多种方式有益于宿主，提供营养补充和对抗微生物病原体的保护。反过来，微生物从更复杂的宿主那里获得营养支持和受保护的环境。Costerton等人推测，生物膜应作为正常肠道菌群的一部分存在，并认为生物膜反映了细菌生长最常见的稳态。

Jeffrey Gordon及其同事在评估了免疫学家、环境工程师和糖生物学家的数据后提出“生活在肠道上皮覆盖的富含多糖的粘液凝胶层中的共生体构成一个类似于生物膜的群落，并且在这样的基质保留对宿主有益，因为它促进了微生物群落提供的功能，包括消化腔内物质和加强宿主防御。”对微生物学家的各种数据和医学文献检查也指向相同的结论。

大量的实验证据表明，分泌型IgA和粘蛋白，这两者都是人体内产生最丰富的大分子，都支持在肠道上皮形成生物膜（细菌在细胞外基质中生长的粘附菌落）。这种生物膜的产生显然对宿主和微生物都有益，它为微生物提供了一个受保护的栖息地，同时为宿主提供了一个抗感染的屏障。同时，研究者们假设这些生物膜处于持续的脱落和再生状态（图2），类似于肠道上皮里的状态。

图 2 生物膜的形成、脱落和重新定殖过程。细菌附着在表面，通过将细菌嵌入粘蛋白层中形成和扩展生物膜。生物膜脱落，使细菌能够重新定位和重新定殖。

对人类肠道中生物膜的观察结果显示，生物膜在阑尾中最为突出，无论是在细菌密度还是沿着上皮表面的生物膜连续性方面（图3）。生物膜的突出程度从阑尾到人类大肠的远端逐渐降低，与升结肠和横结肠相比，盲肠中的生物膜形成明显更多，而降结肠和乙状结肠中几乎没有或没有生物膜形成（图3）。对动物结肠观察结果也表明，大肠的近端对于生物膜的形成特别重要。例如，在大鼠中，肠道上皮衬里的生物膜在盲肠中最为明显，在升结肠和横结肠中观察到的频率较低，而在靠近直肠的远端结肠中则最少。在小鼠中也观察到了类似的发现。

阑尾的粘膜组织有两层：一层是叫做firmly attached inner layer的紧贴上皮细胞的内部分层粘膜层，大约50微米厚；另一层是叫做luminal layer的外部非附着层，即管腔层，约为100微米厚。由双层粘液组成的屏障，内部分层粘膜层致密，不允许细菌穿透，从而保持上皮细胞表面无菌。内部粘液层转化为外部层，这是共生菌群的栖息地，含有微生物生物膜。阑尾的微生物生物膜不受肠道清除和蠕动的影响（图3）。

图3.人类免疫系统促进在人类阑尾中维持相对受保护的正常肠道菌群的机制示意图。宿介导的生物膜形成在结肠的近端部分，特别是阑尾中最为显著，而在结肠的远端（直肠）生物膜水平逐渐下降

04 阑尾作为有益细菌的“安全屋”

基于上述对阑尾结构的描述，对肠道生物膜形成的理解，以及肠道生物膜分布的特点，产生了阑尾是一个非常适合维持有益或共生微生物的隔室（compartment well）的观点，即提出了人类阑尾作为共生细菌的“安全屋”的观点。因为它位置合适，位于盲肠末端的位置非常适合避免被粪便流中暂时存在的病原体污染。事实上，阑尾狭窄的腔室以及阑尾瓣的特点，在肠蠕动推动下，尤其是前面所描述的盲肠肌肉组织产生的搅拌和揉捏的动作，也可能使盲肠局部压力增高，如此则阑尾瓣是关闭的，这样就避免了粪便流的污染（图1和3）。

鉴于生物膜与共生肠道细菌形成的共生关系，阑尾中的生物膜形成预计将成为保存和保护共生细菌的一种相对有效的方法。实质上，阑尾的结构预计将增强生物膜形成对共生细菌的保护效果。阑尾中有效形成生物膜的共生细菌不仅有望排除病原体，而且有望在该腔室中粘附非病原性共生微生物。

肠道生物膜会与有益细菌一起经历脱落和重新定殖的周期（图2和4）。然而，这种肠道生物膜可能会被性胃肠道感染所破坏。这为阑尾提出了一个独特的作用，因为它的位置可以保护它及其生物膜内衬免受腹泻清除。通过这种方式，阑尾可以保留共生细菌群落，并促进疾病后肠道的重新定殖。

在各种情况下，生物膜被认为处于不断脱落和再生的状态（图2和3），阑尾中的生物膜定期脱落和再生亦是如此（图3和4）。因此，无论肠道位置如何，肠道上皮相对较快的周转率预计将决定肠道中任何粘附生物膜的快速周转。因此，预计任何上皮表面，包括阑尾的上皮表面，在大型肠道被病原体感染并作为对该感染的防御反应冲洗出来时，阑尾将脱落或释放任何粘附生物膜的碎片，从而作为可能可用的下游生态位的接种物，将重新接种大肠中的共生微生物（图4）。

上述因素结合，描绘出一幅阑尾适应促进肠道菌群重新接种的画面。感染、通过腹泻清除以及肠道由阑尾中的共生菌重新接种的循环（图4），防止了肠道被病原体感染。这就是阑尾作为有益细菌的“安全屋”理论框架：保护和保存有益菌，以重新繁殖肠道。因此，阑尾的两个假设功能之间似乎存在协同作用，即它对先天性和适应性免疫的丰富贡献也可能起到支持生物膜形成的作用，从而维持正常肠道细菌的储备。

当屏障完整性丧失时，几乎所有类型的粪便细菌都参与粘膜的入侵。恢复完整的粘液屏障是阻止进行中的炎症、恢复免疫平衡和维持肠道健康的唯一可能性。

图4 阑尾支撑的腹泻恢复周期图。有益细菌（绿色）在反应中与病原菌（红色）一起迅速消除，留下的消化道中的细菌比正常情况下要少得多（用白色区域表示）。经过这次清除后，从阑尾中脱落的细菌接种到结肠中，开始重新生长结肠菌群。阑尾在消化道中的位置、狭窄的腔室以及广泛的生物，都有助于保护阑尾中的细菌免受病原菌的污染。

05 安全屋存在的支持依据

目前最主要的理论之一，就是阑尾作为共生细菌（益生菌）的储备库，在胃肠道疾病发作后对肠道微生物群（gut microbiome，GM）的重新定殖至关重要的作用。这一功能得到了阑尾内存在密集淋巴组织的事实的支持。这个“备份”（backup）系统阑尾在肠道健康中的重要性，表明虽然我们可以没有它，但它的存在可能提供微妙但重要的益处。

Im等人的工作为该理论提供了数据支持。艰难梭菌（C. difficile）是一种经常在医院中致命病原体。艰难梭菌似乎在与患者肠道中的原生生物群竞争中并不占优势，但如果原生生物群被耗（例如在多次抗生素治疗后），艰难梭菌可以迅速生长并占据主导地位。艰难梭菌最危险的情况是，在治疗后复发，也就是说，肠道和免疫系统的原生动物无法共同阻止其重新侵入时。Im等人比较了有和没有阑尾的人群中艰难梭菌的复发率后发现，第一个重要结果是60岁以上的患者更有可能复发艰难梭菌，这与其他任何因素无关。猜测也许肠道细菌群也随着年龄增长，使得老年肠道更容易被定殖。也许还有其他原因，例如阑尾的萎缩退化。第二个重要结果是没有阑尾的人复发艰难梭菌的可能性是四倍，完全符合阑尾作为有益细菌的“安全屋”的假设预测。在阑尾完整的人中，复发率为11%。在没有阑尾的人中，复发率为48%。总的来说，Im等人的研究为阑尾可能防止复发性艰难梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI）提供了新的证据。为此，Na和Kelly绘制了艰难梭菌感染的风险因素，以及阑尾可能提供的保护作用机制图（图5），强调了阑尾的两个重要作用，即维持肠道菌群和免疫功能（图5）。

图5 艰难梭菌感染的风险因素，以及阑尾可能提供的保护作用

韩国一项对超过40万名阑尾切除术患者的回顾性研究发现，阑尾切除术与克罗恩病和溃疡性结肠炎的发病率增加有关，还可能与其他疾病有关，如艰难梭菌感染、败血症和结直肠癌。然而，其他研究表明，阑尾的免疫可能是溃疡性结肠炎的启动位点，阑尾切除术实际上可能对溃疡性结肠炎的发展具有保护作用。

2023年，Collard等人对45种灵长类动物（包括13种有阑尾的灵长类动物和32的种无阑尾的灵长类）的1251只动物的回顾性收集的兽医记录中，确定了2855起腹泻事件。在20年的兽医随访期间，没有一只拥有阑尾的灵长类动物被诊断、治疗或死于急性阑尾炎。这些结果阐明了阑尾在灵长类动物中的功能，即对腹泻的保护（图6）。从而证实了其在人类中的假设功能，并与这种结构所赋予的选择性优势的存在一致。如果人类阑尾的功能与灵长类动物相同，那么阑尾对腹泻的保护作用远超过发展致命性阑尾炎的风险。

在现代医学卫生条件下，人们没有阑尾也可以健康生活。然而，多项报告表明，阑尾切除术的效果可能更微妙，与炎症性肠病（IBD）、心脏病以及帕金森病不太可能出现的疾病的发展有关。缺乏阑尾也预示着复发性艰难梭菌感染的结果会更糟。

06 安全屋存在的未来

现在知道，阑尾可能在免疫学功能上冗余，但作为微生物组的储备是独一无二的。

研究显示，肠道微生物组每天都会受到心理、环境/饮食和身体压力因素或短期抗生素治疗的扰动。这些瞬时扰动可能支持破坏平衡的群的细菌机制，导致肠道菌群失调。当肠道微生物组发生瞬时扰动时，阑尾可能定期重新接种结肠。

阑尾消失了，人们有抗生素帮助他们生存……然而，如果没有阑尾，人们就没有阑尾的有益细菌储备来帮助他们从有害感染中恢复过来。当这种情况发生时，我们可能需要给人们进行粪便移植。

设想，在没有消化道症状，或者说在健康状态下，用健康的微生物群重新填充阑尾可能是未来预防或治疗的一个创新方向。这可能比目前的粪便移植更好的治疗方法，因为阑尾有能力重新填充小肠和大肠的菌群，并抵抗胃肠道微生物群的有害变化(例如，急性胃肠道感染)。

随着内镜技术的不断发展，内镜治疗在保留阑尾方面显示出比手术更大的优势。

2025-4-8于济南

(本文首发于山一医关爱肠道研究院)

(阑尾1: 阑尾是肠道有益菌的“安全屋”吗？)

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