癌症可能会导致严重的肌肉和脂肪流失，这种综合征被称为恶病质。许多患有恶病质的患者还会出现明显的冷漠、抑郁和焦虑情绪。这些对动机和情绪的影响，可能既是对疾病的消极思考的结果，也是癌症本身直接导致的病理生理过程的结果。然而，目前尚不清楚外周的癌性生长是如何影响与这些情绪状态相关的脑区的。在本期《科学》的第169页，朱等人描述了在癌症小鼠模型中与恶病质相关的冷漠背后的神经回路。这条通路起源于脑干，脑干能感知促炎性细胞因子[白细胞介素-6（IL-6）]，并导致纹状体中多巴胺释放减少，纹状体是与动机相关的脑区。值得注意的是，干扰这条神经回路可改善与恶病质相关的动机缺陷。

朱等人将小鼠癌细胞系（C26结肠癌细胞）的细胞注射到宿主小鼠体内。这种方法广泛用于临床前癌症研究，重现了癌症相关恶病质患者中出现的食欲下降、体重减轻、炎症和蛋白质分解的情况。小鼠在肿瘤移植后大约1个月出现恶病质。与无肿瘤的小鼠相比，当需要付出更多努力才能获得食物奖励时，恶病质小鼠表现出明显的冷漠。相比之下，在广泛使用的快感缺乏和行为绝望测试中，恶病质小鼠的表现并未受损。在临床上，冷漠和快感缺乏的症状常常重叠（4），这一发现令人惊讶。然而，这可能反映了小鼠快感缺乏和绝望测试在敏感性和有效性方面的局限性。

朱等人发现，与在同一天接受肿瘤移植但尚未出现体重减轻的 “恶病质前期” 小鼠相比，恶病质小鼠血液和大脑中的IL-6含量增加。恶病质还与血脑屏障破坏以及伏隔核、杏仁核、中脑和整个新皮质中（脑内驻留的免疫细胞）小胶质细胞数量增加有关。在移植后10天通过外周注射IL-6抗体来抑制IL-6，可延迟恶病质的发作。相比之下，在移植后18至21天抑制IL-6对体重减轻没有影响，但确实挽救了动机缺陷。这些发现与IL-6在小鼠心理应激行为效应中的作用相似。通过破坏血脑屏障，应激促进IL-6转移到大脑中，尤其是伏隔核，从而影响行为。然而，癌症恶病质中外周IL-6增加的来源尚不清楚。这就提出了一个问题，即IL-6是由肿瘤分泌的，还是更有可能由肿瘤相关细胞分泌的，以及这种增加是否部分是由对心理应激的非特异性反应引起的，心理应激会增加棕色脂肪细胞分泌IL-6。

为了研究恶病质可能如何影响大脑功能，朱等人使用免疫染色法检测基因Fos的表达，Fos基因在神经元激活后会短暂表达。Fos在最后区的表达很高，最后区是脑干的一个结构，可检测血液中的物质；在与内感受和食欲相关的臂旁核以及伏隔核外壳中的表达也很高，伏隔核外壳是前脑的一个区域，参与与动机相关的行为。这些变化伴随着腹侧被盖区（VTA）神经元活动的减少，腹侧被盖区是投射到伏隔核的多巴胺能神经元的来源。因此，朱等人研究了与恶病质相关的VTA多巴胺信号变化。严重恶病质与在费力觅食任务中多巴胺释放减少以及VTA多巴胺能神经元的自发放电减少有关。光遗传学和药理学操作增加了向伏隔核的多巴胺信号传递，挽救了动机缺陷，且不影响恶病质的代谢方面（见图）。

一条神经免疫回路介导冷漠

将结肠26（C26）腺癌细胞注射到小鼠体内会导致恶病质（一种严重的体重减轻综合征），以及循环中促炎性细胞因子白细胞介素-6（IL-6）含量升高。大脑最后区（AP）中IL-6受体的激活增加了对臂旁核（PBN）的兴奋性驱动，进而激活黑质网状部（SNpr）中产生γ-氨基丁酸（GABA）的神经元，以抑制腹侧被盖区（VTA）中的多巴胺神经元。这导致伏隔核（NAc）中多巴胺释放减少，并出现冷漠行为。

图表：A. 费舍尔/《科学》

朱等人的研究结果表明，癌症恶病质中的冷漠是由一条神经免疫回路驱动的，该回路减少了伏隔核中的多巴胺释放。这一解释与伏隔核多巴胺在基于所需努力做出的决策中的作用一致，但不太可能解释在人类癌症恶病质中观察到的情绪和动机状态改变的全部复杂性。与恶病质相关的其他机制，包括神经内分泌和昼夜节律变化，因其对冷漠可能的影响也值得关注。特别是生长/分化因子15（GDF15）——一种在细胞应激后产生的细胞因子，对恶病质表型起主要作用——也会刺激下丘脑-垂体神经内分泌对身体和心理应激的反应。

来自人类实验性免疫挑战研究的趋同证据突显了朱等人的研究结果在临床转化方面的潜力。例如，伤寒疫苗接种（一种诱导奖赏处理变化的炎症模型）会增加外周IL-6的量，并改变伏隔核与前扣带回皮质（一个参与情绪控制的区域）之间的功能连接。朱等人的研究表明，抗IL-6和抗IL-6受体疗法是治疗癌症相关冷漠的候选方法。支持这一观点的是，IL-6抗体托珠单抗在小规模人体研究中显示出缓解癌症恶病质的潜力。

朱等人的这项研究，以及其他强调与多种精神病理学相关的免疫机制的研究，凸显了与药品监管机构合作以激励行业对免疫精神病学研究进行投资的紧迫性日益增加，在该领域，超越传统诊断界限的新适应症可能是必要的。预计在临床和试验环境中使用经过验证的问卷来改进对冷漠的评估，将推动这一领域的进展。本研究的优势在于，它从外周细胞因子出发，通过一系列脑区和神经递质，直接得出了一条与此前了解甚少的脑综合征相关的机制线。这幅详细的神经免疫学图景为治疗冷漠（作为癌症恶病质常见且使人衰弱的合并症）铺平了道路。