分子缓解辅酶Q10线粒体缺陷引发的神经系统症状

由辅酶Q10合成障碍导致的原发性线粒体抗氧化剂辅酶Q10（CoQ10）缺陷相关症状，对辅酶Q10治疗反应不佳。而辅酶Q10头基的分子前体可提高无法合成该头基的小鼠的存活率，并改善原发性辅酶Q10缺陷患者的神经系统症状。

本文是对以下研究的总结：

 Shi, G. et al. Coenzyme Q headgroup intermediates can ameliorate a mitochondrial encephalopathy Nature https://doi.org/10.1038/s41586-025-09246-x (2025).

概览

- 研究设计：在因HDPL酶缺失导致的辅酶Q10缺陷中，测试辅酶Q10头基前体的作用。

- 研究对象：HPDL功能缺陷的小鼠模型及一名HPDL功能缺陷患者。

- 主要发现：该治疗提高了小鼠模型的存活率，并改善了受试患者的神经肌肉功能。

未被满足的医疗需求

辅酶Q10（CoQ10）是一种体内合成的抗氧化剂，参与电子传递链这一代谢过程，并能中和生物膜中的活性氧（ROS）。线粒体是细胞的“能量工厂”，原发性辅酶Q10缺陷是罕见的线粒体疾病，由合成该抗氧化剂的酶出现功能缺失变异所致。几乎所有原发性辅酶Q10缺陷都会伴随神经系统症状，如痉挛性轻瘫（肌肉僵硬和无力）和小脑共济失调（步态障碍）。然而，补充辅酶Q10的治疗无法改善这些神经系统症状，因为辅酶Q10的生物利用度低，且不能穿过血脑屏障。

最新发现的原发性辅酶Q10缺陷是HPDL脑病¹²，这是一种极其罕见的线粒体疾病（全球约有2000人患病），由编码HPDL酶的基因发生功能缺失变异引起。我们此前发现，HPDL会生成一种名为4-HMA的分子，该分子可转化为4-HB，而4-HB是辅酶Q10头基的直接前体³。因此，我们探讨了能否用4-HMA和4-HB治疗因HPDL功能缺失导致的辅酶Q10缺陷，这两种物质均为小分子极性物质，能够穿过血脑屏障。

研究及其发现

缺失编码HPDL的基因的小鼠（Hpdl–/–小鼠）会出现癫痫发作、痉挛性轻瘫和神经发育迟缓，并在出生后第15天前死亡，模拟了最严重的HPDL脑病形式⁴。我们给Hpdl–/–小鼠口服4-HMA、4-HB，以及CoQ9（小鼠体内主要的辅酶Q亚型）和CoQ10。之后，我们对一名编码HPDL的基因存在功能缺失变异的患者进行了治疗，该患者表现出进行性痉挛性轻瘫和无力。根据联邦和医院批准的同情用药方案，给他使用了辅酶Q10头基前体4-HB。我们使用经过验证的评分量表和患者报告结果来评估痉挛程度。

超过85%接受4-HMA或4-HB治疗的Hpdl–/–小鼠存活至2年或更久（图1a）。该患者在接受辅酶Q10治疗时，神经系统症状持续进展，但在接受4-HB治疗后，症状趋于稳定并有所改善。他的痉挛和无力评分下降了约50%（图1b），在开始使用4-HB后的30天内，步行耐力从约10-30米提升至2公里以上。这些数据表明，辅酶Q10头基前体可逆转因辅酶Q10头基合成障碍导致的原发性辅酶Q10缺陷的神经系统症状。

图1 | 辅酶Q10（CoQ10）头基的分子前体改善了缺失HPDL酶的小鼠和缺失功能性HPDL的患者的预后。a，4-HMA和4-HB分子是CoQ10头基的分子前体，CoQ10是一种对线粒体（细胞中产生能量的细胞器）正常功能至关重要的抗氧化剂。每日口服一次10毫克/千克体重的4-HMA和4-HB，直至出生后第30天，提高了缺失编码HPDL酶（该酶可生成4-HMA）的基因的小鼠幼崽的存活率。CoQ9（小鼠体内主要的辅酶Q亚型）、CoQ10（以可溶性CoQ10类似物艾地苯醌的形式）以及线粒体靶向抗氧化剂MitoTEMPO均未改善Hpdl–/–幼崽的存活率。b，每日口服一次4-HB，降低了一名HPDL脑病患者的肌肉痉挛评分（改良Ashworth评分），HPDL脑病是一种罕见的辅酶Q10缺陷疾病，由HPDL基因的两个拷贝功能缺失引起。  

我们的研究表明，对于辅酶Q10头基合成缺陷，可通过辅酶Q10头基前体进行有效治疗，这些前体能够促进体内抗氧化剂的合成。

未来展望

- 我们的临床病例研究数据前景良好，但还需要在更多HPDL脑病患者中进行重复验证。

- 4-HB治疗并未完全缓解小鼠或患者的症状。需要更好的辅酶Q10补充生物标志物和HPDL缺陷筛查测试，以便更早、更有效地进行治疗。

- 其他研究表明，4-HB治疗可提高编码另一种辅酶Q10合成酶的基因存在功能缺失突变的小鼠的存活率⁵，这表明辅酶Q10头基中间体可能改善其他原发性辅酶Q10缺陷患者的预后。

——迈克尔·帕科尔德（Michael Pacold），任职于美国纽约州纽约市纽约大学朗格尼医学中心。

专家观点

作者发现了一种因4-HB（辅酶Q10的前体）合成步骤存在缺陷而导致的辅酶Q10缺陷类型。用4-HB或4-HMA治疗，显著改善了小鼠幼崽和该合成步骤所涉酶缺陷的男孩的辅酶Q10缺陷症状。这种治疗效果令人印象深刻，可能适用于某些其他原发性辅酶Q10缺陷，或许还适用于继发性辅酶Q10缺陷。

——凯瑟琳·克拉克（Catherine Clarke），任职于美国加利福尼亚州洛杉矶市加利福尼亚大学洛杉矶分校。