科学家发现人体炎症的天然“关闭开关”

研究人员发现了一条此前未受足够重视的生物通路，该通路助力人体免疫系统终结炎症反应。

Epoxy-oxylipins direct monocyte fate in inflammatory resolution in humans | Nature Communications

一项人体研究揭示了天然脂肪源性分子如何发挥炎症抑制作用。

伦敦大学学院的研究人员发现了人体中一种助力终结炎症的关键生物过程，这一发现或为全球数百万慢性疾病患者带来新的治疗方案。

炎症是人体抵御感染和损伤的第一道防线，但如果这种免疫反应未能适时消退，就可能诱发关节炎、心脏病、糖尿病等严重疾病。科学家们早已发现，免疫系统必须实现从“对抗模式”到“修复模式”的转换，然而调控这一转换的信号机制，此前始终未被完全探明。

该研究团队在《自然·通讯》期刊发表论文称，一类名为环氧氧脂的小分子脂肪源性物质，可作为免疫活动的天然“刹车装置”。研究发现，这类分子能阻止一种特定免疫细胞——中间单核细胞的聚集，而该细胞会诱发持续性炎症，进而导致组织损伤、患病及病情进展。

开展人体炎症相关研究

为在人体中验证这一过程，研究人员在健康志愿者体内诱导出可控的暂时性炎症反应。研究人员向志愿者的前臂进行微量注射，注入经紫外线灭活的大肠杆菌，志愿者局部随即出现疼痛、红肿、发热、肿胀等短期反应，与人体遭遇感染或损伤后的炎症表现相似。

志愿者被分为两组：预防组和治疗组。

研究人员在设定时间点为志愿者施用一种名为GSK2256294的药物，该药物可抑制可溶性环氧化物水解酶（sEH）的活性，而这种酶在人体中原本负责分解环氧氧脂。

预防组：志愿者在炎症反应出现前2小时用药，以验证提前提升体内环氧氧脂水平是否能抑制有害的免疫反应变化。该组共24名志愿者，其中12人接受药物治疗，12人作为安慰剂对照组。

治疗组：志愿者在炎症反应出现后4小时用药，模拟症状出现后的临床治疗场景。该组同样有24名志愿者，12人接受药物治疗，12人为安慰剂对照组。

研究结果显示，两组中经GSK2256294抑制可溶性环氧化物水解酶后，志愿者体内的环氧氧脂水平均有所升高，疼痛症状缓解速度加快，血液和组织中的中间单核细胞数量显著下降——这类细胞正是与慢性炎症和疾病相关的关键免疫细胞。该药物对红肿等外在炎症体征则未产生明显影响。

明确分子作用机制

进一步实验证实，一种名为12,13-环氧十八碳二烯酸的环氧氧脂，其作用机制是阻断驱动单核细胞转化的p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）蛋白信号。这一结论在实验室细胞实验，以及为志愿者施用p38信号通路抑制药物后的人体实验中均得到验证。

该研究第一作者、伦敦大学学院衰老、风湿病与再生医学系的奥利维娅·布拉肯博士表示：“我们的研究发现了一条天然生物通路，它能限制有害免疫细胞的增殖，助力炎症更快消退。”

“以这一机制为靶点，有望研发出更安全的治疗方案，在不抑制整体免疫功能的前提下恢复免疫系统平衡。”

“慢性炎症已被列为全球重大健康威胁，这一发现为新疗法的研发开辟了极具前景的道路。”

该研究通讯作者、伦敦大学学院医学部的德里克·吉尔罗伊教授表示：“这是首个描绘炎症反应过程中，环氧氧脂在人体中活性变化的研究。”

“通过提升这类保护性脂肪分子的水平，我们有望为慢性炎症驱动的疾病设计出更安全的治疗手段。”

他补充道：“本研究是完全基于人体的实验，其结果与自身免疫性疾病直接相关。研究中所使用的药物已适用于人体，或可被重新开发用于治疗慢性炎症的急性发作——这一领域目前尚缺乏有效的治疗方法。”

为何聚焦环氧氧脂？

科学家之所以选择研究环氧氧脂，是因为此前的动物实验已发现这类脂肪源性分子具有抗炎、镇痛作用，但其在人体中的具体作用机制却一直未知。

与组胺、细胞因子等研究已较为深入的炎症介质不同，环氧氧脂所属的生物通路尚未得到充分探索，而科学家们认为，这一通路正是人体免疫系统实现天然抗炎的关键。

后续研究方向

这一发现为开展临床试验铺平了道路，未来研究将探索可溶性环氧化物水解酶抑制剂作为类风湿性关节炎、心血管疾病等病症潜在治疗方案的可能性。

布拉肯博士表示：“例如，类风湿性关节炎是一种免疫系统攻击关节滑膜细胞的疾病，我们可将可溶性环氧化物水解酶抑制剂与现有药物联合开展临床试验，验证其是否能帮助预防或减缓该疾病造成的关节损伤。”

英国关节炎研究会研究执行主任卡罗琳·艾洛特博士表示：“关节炎引发的疼痛会影响人们的行动、思考、睡眠和情绪，也会阻碍人们与挚爱相伴的时光。疼痛的机制极为复杂，受多种因素影响，且每个人的疼痛感受都不尽相同。”

“正因如此，投入此类研究才尤为重要，它能帮助我们厘清疼痛的诱因及影响因素。”

“我们对这项研究的成果感到振奋，它发现了一种能终结炎症、缓解疼痛的人体天然生理过程。我们希望这一发现未来能为关节炎患者带来新的疼痛管理方案。”

炎症反应的调控机制及其消退机制仍有诸多未知亟待探索。深入解析这些保护性通路，以及遗传异常1、2、衰老3、环境⁴等因素如何导致其功能失调，有助于阐明炎症为何会从人体抵御感染与损伤的重要屏障，因消退障碍演变为引发慢性疾病的严重威胁。

目前已有研究阐明了炎症有效消退所需的多种可溶性介质与细胞过程⁵，但针对炎症相关疾病的根治性疗法仍较为缺乏，因此亟需开展更多研究以揭示炎症反应的复杂机制。细胞色素P450（CYP450）环氧合酶通路是人类免疫学研究中尚未被充分探索的领域之一。CYP450环氧合酶可将多不饱和脂肪酸转化为环氧氧脂：亚油酸经代谢生成环氧十八碳烯酸，花生四烯酸生成环氧二十碳四烯酸，二十二碳六烯酸生成环氧二十二碳五烯酸，二十碳五烯酸则生成环氧二十碳五烯酸⁶、⁷。人类基因组中共有41个蛋白编码亚家族，包含57个相关基因，而小鼠基因组中则有102个推定具有完整功能的全长基因⁸。在人体中，与环氧氧脂合成关联最密切的CYP450酶主要来自CYP2C家族（即CYP2C8与CYP2C9）以及CYP2J2⁹。环氧氧脂生成后，会被环氧化物水解酶家族催化分解为稳定性更高的二醇类物质。该家族的核心酶为微粒体环氧化物水解酶与可溶性环氧化物水解酶，此外人类基因组中还发现了另外两种环氧化物水解酶，即环氧化物水解酶3与环氧化物水解酶41⁰、11、12。微粒体环氧化物水解酶是外源性化合物的主要代谢酶，因此对其进行治疗性抑制可能引发副作用13；而可溶性环氧化物水解酶的抑制方案已被证实安全且有效1⁴。由此，抑制可溶性环氧化物水解酶可提升体内环氧氧脂水平，这也成为探究环氧氧脂在健康与疾病中作用的有效研究手段。

环氧氧脂具有免疫调节活性，其作用机制包括抑制核因子κB、阻断p38丝裂原活化蛋白激酶的磷酸化，进而减少促炎细胞因子与细胞黏附分子的表达1⁵、1⁶。研究还证实，环氧氧脂可通过诱导血管内皮生长因子的生成促进血管新生1⁷；同时我们的研究发现，在小鼠模型中，敲除可溶性环氧化物水解酶基因可促进急性腹膜炎的炎症消退1⁸。已有大量研究证实，抑制可溶性环氧化物水解酶可减轻阿尔茨海默病、糖尿病视网膜病变、脓毒症及自身免疫性疾病小鼠模型的炎症反应1⁹、2⁰、21、22；此外，关于环氧氧脂在啮齿类动物及马、犬等大型哺乳动物中镇痛作用的研究也已有诸多报道23、2⁴、2⁵、2⁶。但环氧氧脂在人体中如何调控炎症反应与炎症消退，目前仍知之甚少。

GSK2256294是一种高效、可逆的可溶性环氧化物水解酶抑制剂2⁷、2⁸、2⁹、3⁰，在人体中应用安全且耐受性良好：给药后1~2小时即可达到全身血药浓度峰值，对可溶性环氧化物水解酶的平均抑制率达99.8%，半衰期为20~30小时31。本研究采用经紫外线灭活的大肠杆菌诱导皮肤炎症的模型32、33、3⁴、3⁵，通过施用GSK2256294，探究可溶性环氧化物水解酶抑制后体内升高的环氧氧脂种类，以及这类物质如何调控局部与全身炎症反应及其消退过程中关键的分子和细胞事件。

本研究证实，抑制可溶性环氧化物水解酶可显著提升人体血浆与组织中由亚油酸代谢生成的环氧氧脂——12,13-环氧十八碳二烯酸的水平，进而使炎症期间外周血与皮肤组织中的中间单核细胞数量显著减少。此外，研究发现12,13-环氧十八碳二烯酸可显著抑制p38丝裂原活化蛋白激酶的磷酸化；而采用口服p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂洛斯马匹莫德，在体外与体内实验中抑制该激酶的活性后，也可显著降低中间单核细胞的数量。