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王为善研究员与Green Carbon丨低碳生物制造需求下的高温菌和链霉菌底盘开发

已有 834 次阅读 2025-7-24 18:24 |个人分类:合成生物技术与绿色生物制造|系统分类:科研笔记

2024年4月19日-20日，第一届Green Carbon青年编委会生物方向研讨会暨“合成生物技术与绿色生物制造——高版本底盘工程”学术沙龙在青岛召开。中国科学院微生物研究所王为善研究员应邀出席并作题为“低碳生物制造需求下的高温菌和链霉菌底盘开发”的邀请报告。

低碳生物制造需求下的高温菌和链霉菌底盘开发

背景介绍

在当前环境污染严重、资源短缺、能源供应紧张的情况下，生物制造被视为社会可持续发展的必然选择，同时也是实现“双碳”目标的关键。在本次邀请报告中，王为善研究员系统介绍了高温菌和链霉菌作为底盘细胞在“下一代生物制造”中的主要研究应用进展，以高温菌为底盘细胞，开发正交遗传操作工具，建立了蛋白稳定进化平台，搭建了高效动态转化系统，实现了核黄素等天然产物的高温制造；以链霉菌为底盘细胞，重编程多路靶点，开发得到了高效生产次级代谢产物的通用底盘。这些创新性工作得到的高版本低碳底盘细胞突破了多项研发瓶颈，为提升下一代生物制造的效率和绿色指数提供了有效的解决方案。

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王为善研究员在“合成生物技术与绿色生物制造——高版本底盘工程”学术沙龙上作邀请报告

报告内容

下一代生物制造

生物制造利用微生物底盘为生产介质，以生物质为原料，这种生产方法从根本上改变了传统化学和物理制造方式的不可持续性和高度能源依赖性，降低了生产过程对环境的不良影响。生物制造对于实现“双碳”目标至关重要，是社会可持续发展的必然选择，其关键在于能够提高效率和绿色指数。因此，下一代生物制造应运而生，旨在进一步降低生产成本、防止污染，并提高效率，实现更加自动化、连续化、绿色可持续性的生产与发展方式。

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高温菌底盘开发

极端微生物种类繁多，提供了丰富的基因资源，有利于生产多样化的生物产品或化合物。选择极端微生物作为底盘细胞进行改造和生产用于生物制造，具有适应极端环境的能力强、生物多样性丰富、生产能力高效以及相对较高的安全性等优势。其高效、快速的代谢途径使其能够高效利用底物合成目标产物，提高生产效率和产量。最重要的是，极端微生物具有耐受极端环境的特殊生物学特性，能够在高温、高盐、极端酸碱度等条件下存活。在某些情况下，选择极端微生物作为底盘细胞进行改造和生产可以降低生产过程中的染菌风险，确保产品的质量和纯度。因此，极端微生物作为底盘细胞在生物制造中具有重要意义，为实现高效、安全和可控的生物制造过程提供了关键支持。

结合高温菌不易染菌、提高物质溶解度、降低粘度、增快反应速率、降低冷却成本等优势，基于下一代生物制造的理念，在开发高版本底盘细胞的研究中，王为善研究员团队选择了以高温菌作为底盘细胞，并且在菌种选择时，选择可以利用二代/三代碳源、鲁棒性良好的菌种，以利用可再生的绿色原料。筛选确定目的高温菌后，着眼于工业菌株改造，通过开发正交遗传操作工具（实现高效操作）、建立高效动态转化系统（实现快速转化）等技术得到了改造底盘细胞，将其应用于核黄素高温制造，实现了开放、连续、高产发酵，证明了高温菌作为高版本底盘细胞的优越性。

王为善研究员团队不仅聚焦于直接将高温底盘细胞应用于生物制造，还将其作为蛋白稳定性进化平台，实现了体内连续定向进化，可无需体外操作，快速筛选得到高温稳定蛋白，进化得到了高温表达强荧光蛋白和T7 RNAP等。

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链霉菌底盘开发

链霉菌以产生丰富多样的次级代谢产物而著称，既是药物发现的源头，也是其生物制造的细胞工厂。然而，链霉菌来源的次级代谢药物的生物制造并不高效，即使目前最为成熟的工业生产菌(如，阿维菌素和土霉素生产菌)，其产率依然低于2%。我国是链霉菌来源的药物发酵生产大国，企业对生产菌种的性能升级有迫切需求。建立链霉菌高版本底盘细胞是实现以次级代谢生产为目标的工程重构的基石，王为善研究员团队就链霉菌底盘的现状、进展，及其作为次级代谢高版本底盘需要满足的性能和实现方法进行系统探讨，最终实现链霉菌药物的高效绿色生物制造。

他们首先聚焦于链霉菌底盘细胞的开发，借助合成生物学、分子生物学等工具的发展，再结合链霉菌天然的初级代谢到次级代谢的转换，重编程了以链霉菌为底盘细胞的天然进化转换。以具有优势生长速度和形态、可无机盐培养、乙醇诱导产生目标药物的链霉菌为初始菌株；通过学习自然进化规律，自上而下地认识乙醇刺激的多路靶标、信号转导过程，再进行从头改造，重构优于天然的通用底盘；再对响应乙醇信号的多路靶标进行系统解析（代谢、形态分化、翻译），验证、发掘动态控制元件；通过转录组分析筛选到了响应乙醇的启动子，并进行表征筛选，重构了严谨响应乙醇信号的正交放大系统；最终进行多路靶点重编程，开发得到了高效次级代谢产物生产的通用底盘。

王为善研究员团队的研究成果使我们深入了解了链霉菌复杂的形态转换、代谢切换，可通过认识多路靶标，实现重编程天然进化转换，这也是未来重构高版本底盘细胞系统的整合方向，为下一代生物制造提供了新的思路。

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专家介绍

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王为善研究员

王为善，中国科学院微生物研究所研究员，博士生导师，PI，Green Carbon青年编委。研究方向包括微生物系统代谢工程、微生物合成生物学使能技术等。以第一或通讯作者在Nature Biotechnology, PNAS, Nature Communications, Science Advances, Science Bulletin, Metabolic Engineering等发表40多篇文章；申请专利30余项。曾获国家优秀青年科学基金项目资助、入选中国科学院青年创新促进会优秀会员；获中国生物工程学会青年优秀论文一等奖、中国科学院青促会学术年会“学科交叉与创新奖”、黑龙江省科技发明一等奖。担任中国微生物学会分子微生物学及生物工程专业委员会委员、中国生物工程学会医学生物技术专业委员会委员、中国生物工程学会青年委员会委员、中国生物化工学会青年委员会委员、中国药学会海洋药物青年委员会委员。