新文速递

解读者：王帆-上海交通大学医学院附属瑞金医院；宋平平-科爱。

新文简介

该研究构建了“细胞亚群-药物”精准筛选平台，整合单细胞转录组技术、hdWGCNA基因网络分析与CMAP药物扰动数据库，实现对TSC相关肾血管肌脂肪瘤（TSC-RAML）特定细胞亚群的靶向治疗探索。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2949723X25000492

内容

研究背景

TSC-RAML 是由 TSC1/TSC2 基因突变引起的肾良性肿瘤，虽非恶性，但易并发致命性出血与肾衰竭。mTOR 抑制剂（如雷帕霉素）虽为一线治疗，但存在肿瘤残留、复发与耐药等问题。现有药物开发路径普遍基于靶点已知模型，忽视肿瘤细胞间异质性，无法有效识别“病灶主导亚群”并实现针对性干预。

技术与方法

该研究采集4例TSC-RAML患者肿瘤及邻近组织样本，进行单细胞RNA测序，识别出富含脂肪生成和PI3K/mTOR信号活性的RAML特异间充质细胞亚群。结合hdWGCNA网络模块分析，构建亚群核心调控图谱，并基于CMAP数据库匹配逆转基因表达模式的药物，优选出PI3K抑制剂AS-605240。通过分子对接与动力学模拟验证其与PIK3CA的稳定结合，并在患者来源细胞系中完成功能验证。

主要结果

该技术筛选得到的AS-605240对TSC-RAML细胞展现出显著的选择性抑制作用（IC₅₀ = 7.8 μM），较对照HEK293T细胞毒性更低（IC₅₀ = 11.3 μM）。该药物显著下调PI3K/AKT通路关键磷酸化位点（AKT-Ser473），并诱导凋亡标志物BAX上调，BCL2下调，抑制细胞增殖。相比mTOR单靶治疗，AS-605240可作为耐药补充路径，显著增强抗肿瘤活性。

总结与讨论

研究提出的细胞亚群-药物筛选技术有效应对传统虚拟筛选忽视细胞异质性的问题，尤其适用于TSC-RAML等间充质富集型肿瘤。AS-605240的临床转化潜力明确，但尚需验证其PI3K亚型特异性、安全性及生物标志物筛选机制。该框架具有广泛适用于其他肿瘤（如胰腺癌、胆管癌等）的可扩展性，为跨尺度精密治疗提供范式。

期刊介绍

Biomedical Technology（BMT）致力于发表生物医学先进技术方面的最新研究进展，已被DOAJ、Scopus和ESCI数据库收录，2026年正式出影响因子。

期刊主页链接：

https://www.keaipublishing.com/en/journals/biomedical-technology/

期刊投稿链接：

https://www.editorialmanager.com/bmt/default.aspx