本文系统综述了线粒体功能障碍与质量控制机制在骨骼衰老中的关键作用，梳理了针对线粒体稳态的治疗策略及其临床转化现状。结论指出，线粒体是骨骼衰老的核心调控节点，针对其功能修复（如mtDNA及相关蛋白）的策略已展现出治疗潜力，部分已进入临床实验阶段。该综述为理解骨骼衰老的机制提供了新视角，并为开发针对线粒体的精准疗法、推动衰老相关骨骼疾病的临床防治提供了重要理论依据与方向。

背景介绍

骨骼衰老的元凶，或许并非简单的“缺钙”，而是更深层的“能量危机”。

提到骨骼衰老或骨质疏松，很多人首先想到的是“补钙”。然而，真正的机制远比我们想象的复杂。骨骼作为一个高度活跃的组织，其健康依赖于成骨细胞（负责骨形成）和破骨细胞（负责骨吸收）之间的精密平衡。就像一座持续翻新的建筑，需要建筑工人（成骨细胞）不断工作。但如果建筑工人自己“电力不足”、效率低下，翻新工程自然会停滞，建筑也会变得脆弱。

近期发表于Fundamental Research期刊的一篇重要综述，系统性地梳理了骨骼衰老背后的“能源危机”——线粒体功能障碍，并指出了逆转骨骼衰老的精准治疗新方向。

研究成果

一、核心发现：失灵的能量工厂与炎症风暴

研究指出，骨骼细胞内的线粒体功能衰退是驱动衰老的核心环节。线粒体不仅是细胞的“发电厂”（产生ATP），更是信号枢纽。

1. 废料堆积：衰老时，线粒体产能效率下降，并产生大量“工业废料”——活性氧（ROS），直接损伤细胞内的蛋白质与DNA。

2. 炎症警报：受损的线粒体DNA（mtDNA）若泄漏到细胞质中，会激活cGAS-STING信号通路，引发慢性低度炎症。这种环境会抑制成骨、加速破骨，并导致骨髓内脂肪堆积，让骨骼变脆、变“油”。（图1）。

二、机制详解：自救系统的全面失衡

面对受损的线粒体，细胞原本拥有一套精密的“质量控制”系统，但在衰老过程中，这些系统悉数失灵：

1. 线粒体自噬（Mitophagy）：相当于“报废回收”。由于PINK1/Parkin等质检员功能下降，坏掉的线粒体无法被及时清除。

2. 线粒体动力学（Mitochondrial Dynamics）：线粒体通过不断融合与分裂来保持健康。衰老导致分裂过度、融合不足，线粒体变得碎片化，功能难以为继。

3.线粒体生物发生（Mitochondrial Biogenesis）：相当于“新厂建设”。核心因子PGC-1α活性降低，导致新线粒体产量停滞。

研究表明，骨骼衰老的本质是上述质量控制系统全面失调，无法维持线粒体网络的健康，最终导致骨细胞功能衰竭（图2）。

图2：线粒体动力学与衰老。线粒体动力学对于维持线粒体稳态及调控其数量、形态、功能和亚细胞分布至关重要。多种GTP酶在线粒体中发挥动力学调节作用。DRP1蛋白引导线粒体分裂，而外膜上的MFN1和MFN2以及内膜上的OPA1则介导融合。受损线粒体部分通过DRP1与健康部分分离，并被吞噬细胞通过线粒体自噬吞噬。此外，健康线粒体链通过与其他线粒体融合以实现其抗衰老功能。分裂不足或过度可导致线粒体自噬或碎片化。

三、治疗前景：从“源头干预”到“细胞输血”

基于上述发现，科学家提出了多种极具潜力的干预策略，旨在从根源上改善线粒体健康：

1.激活“新产能”：运动、热量限制及药物（如二甲双胍）可激活AMPK/PGC-1α信号轴，为骨细胞“充电”。

2.清除“氧化废物”：利用白藜芦醇或搭载纳米颗粒（如氧化铈）的生物支架直接中和ROS，保护骨微环境。

3.优化“回收管理”：尿石素A等天然化合物可高效激活自噬，加速清除受损线粒体。

4.前沿“线粒体疗法”：通过健康的间充质干细胞向受损骨细胞“输血”转移完好的线粒体，实现能源补给。

未来展望

迈向骨骼疾病的精准医疗新时代

该综述将我们对骨骼衰老的认识从传统“钙磷代谢”层面，深入至“细胞能量代谢”新维度。未来治疗策略将更加精准，如开发靶向递送系统、探索联合疗法、结合基因测序实现个体化治疗等。随着研究深入，我们有望实现从“延缓骨骼衰老”到“主动重塑骨骼青春”的飞跃，助力老年人拥有强健骨骼，享受高质量晚年生活。

引用本文

Yu Zhang, Xishui Liu, Zijie Xiang, et al. Mitochondrial homeostasis in bone aging: Unraveling dysfunctional pathways and developing precision therapies. Fundamental Research. 2026.

原文链接（复制到浏览器中查看）：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667325825007551