循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，已成为癌症复发监测的“雷达”。然而，临床发现部分患者虽有肿瘤负荷，血液中却检测不到ctDNA，这种非脱落型肿瘤（Nonshedder）现象给术后管理带来巨大挑战。本文系统阐述了此类肿瘤的临床与分子特征，指出肿瘤分期偏早、代谢活性低、基因组不稳定及致密的微环境屏障是导致ctDNA“失踪”的主要原因。在此基础上，我们从机制探索、ctDNA技术创新、替代标志物等方面提出破解肿瘤“隐身”难题的潜在可能，以实现更精准的癌症诊疗。

中文标题：肿瘤也会“隐身术”？揭秘液体活检中ctDNA“失踪”之谜

英文原题：New opportunities and challenges for nonshedder tumors

通讯作者：

陈克终，北京大学人民医院胸外科/胸部肿瘤研究所

关键词：癌症；液体活检；ctDNA；非脱落型肿瘤；复发监测

捉迷藏的高手：什么是非脱落型肿瘤？

在抗癌的战场上，手术切除往往是第一步，但术后复发的阴影总是挥之不去。近年来，液体活检技术，如抽取血液检测循环肿瘤DNA（ctDNA），就像安装了高灵敏度的“雷达”，能比传统影像学更早发现微小的残留病灶。然而，医生们发现这台“雷达”对某些肿瘤竟然失效了：即便患者体内仍有肿瘤或已经复发，血液ctDNA检测却显示“未检测到”。这类肿瘤被形象地称为非脱落型肿瘤（Nonshedder tumors）。

为什么有的肿瘤能大摇大摆地释放ctDNA，而有的却能悄无声息地“隐身”？这不仅是临床监测的盲区，也是科学研究的热点。

为何“隐身”？三大生物学特征筑起高墙

通过对比分析（如图1所示），科学家们发现非脱落型肿瘤并非真的学会了魔法，而是其自身的生物学特性决定了它们更难被发现：

图 1：非脱落型肿瘤与脱落型肿瘤的特征对比

1. “性格”内向，不爱折腾： 研究发现，非脱落型肿瘤通常处于早期（肿瘤负荷小），且代谢活性较低。它们生长缓慢，细胞凋亡和坏死较少。ctDNA本质上是癌细胞死亡破裂或主动释放的的小片段DNA，如果癌细胞本身就少，而且还更新缓慢，血液中自然就难以寻觅其踪迹。

2. 基因层面的“伪装”： 基因突变是癌症的特征，也是ctDNA检测的靶标。有趣的是，那些容易释放ctDNA的肿瘤往往携带TP53等导致基因组不稳定的突变，这会让细胞更容易凋亡或坏死从而释放DNA。相反，非脱落型肿瘤往往缺乏这类突变，基因组相对稳定，就像一个纪律严明的组织，极少向外泄露信息。

3. 微环境的“严防死守”： 肿瘤微环境也起到了封锁作用。如果肿瘤血管生成少、周围富含纤维屏障，DNA就难以进入血液循环；另一方面，如果肿瘤周围聚集了大量的免疫细胞（如巨噬细胞），它们诱导炎症，引起癌细胞凋亡坏死，从而释放出大量ctDNA。

如何破解“隐身术”？

面对这些狡猾的对手，现有的检测手段亟需升级。一方面，我们可以通过全基因组测序（WGS）或多位点采样，设计更个性化、超高灵敏度的检测面板，试图捕捉血液中哪怕只有千万分之一的蛛丝马迹；另一方面，除了盯着基因突变，我们还可以关注DNA甲基化及片段组学特征，或者联合检测血浆蛋白质组和代谢组，进行多维度的“海陆空”立体侦察。

此外，尽管非脱落型肿瘤预后整体优于脱落型，但总有一部分非脱落型肿瘤会术后复发。解开其“不脱落”的分子机制，将帮助我们把最后一部分“隐身”的敌人找出来，为每一位患者定制最精准的监控方案（如图2所示）。

图 2：非脱落型肿瘤的未来探索方向

引用本文

Zifan Li, Yue He,Jing Bai, et al. New opportunities and challenges for nonshedder tumors. Fundamental Research. xxx (xxxx) xxx.

原文链接（复制到浏览器中查看）：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667325825006430

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