二、病理学发现：从胰腺、胰岛到胰岛素

（一）传统医学对“消渴病”发病机理的认识

在古代，无论东西方，凡是涉及“发病机理”时，都会巧妙地采用哲学思辨和直观猜测的策略并止步于此，那是因为古人还缺乏实证研究的技术手段和思想意识。至今，传统医学仍然停滞在这种状态：由于缺乏基础医学的支撑，诊断和治疗技术的创新则丧失活水之源。

尽管我国在晋代就已经发现该病“尿甜” 的这一关键临床特征，由于《黄帝内经》关于“消渴”病名的禁锢，后世医家在尊经崇圣治学方式的影响下，一直缺乏创新活力。例如，王宏才等梳理了历代医家对消渴病发病机理的认识[王宏才，陈超，韩娟. 消渴病的历史认识及发展. 中国中医基础医学杂志，2019，25（10）：1341-1342+1365]。

《黄帝内经》初步发现消渴病的病因、命名与“内热”的基本病机。《素问·奇病论篇》指出，“脾瘅……此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上逆，转为消渴。”《素问·气厥论篇》称：“肺消者饮一溲二……大肠移热于胃，善食而瘦。”《素问·皮部论篇》谓：“热多则筋弛骨消。”

东汉张仲景在《金匮要略》中立消渴病专篇，除坚守《素问·气厥论篇》“心移热于肺，传为鬲消”之论（“消欲饮水，口干舌燥者，白虎加人参汤主之”）外，还“肾虚”的作用。如《金匮要略·消渴小便利淋病脉证并治》称“渴欲引水不止者，文蛤散主之。”《金匮要略·消渴小便不利淋病脉证并治》谓：“男子消渴，小便反多，以饮一斗，小便一斗，肾气丸主之。”

《外台秘要》虽然认识到糖尿病的典型特征是“小便至甜”，但仍然以淋饧醋酒为喻，推论尿甜的机理，以及尿甜与消瘦的关系：“消渴者，原其发动，此则肾虚所致，每发即小便至甜。……按《洪范》稼穑作甘，以物理推之，淋饧醋酒作脯法，须臾即皆能甜也。足明人食之后，滋味皆甜，流在膀胱，若腰肾气盛，则上蒸精气，气则下入骨髓，其次以为脂膏，其次为血肉也，其余别为小便。故小便色黄，血之余也。臊气者，五脏之气；咸润者，则下味也。腰肾既虚冷，则不能蒸于上，谷气则尽下为小便者也。故甘味不变，其色清冷，则肌肤枯槁也。”

隋代巢元方《诸病源候论·消渴病诸候》将消渴病分为消渴候、渴病候、渴后虚乏候等 8 种证候，并推论成痈疽脓的机理：“其病变，多发痈疽。以其内热，小便利故也，小便利则津液竭，津液竭则经络涩，经络涩则荣卫不行，荣卫不行，则热气留滞，故成痈疽脓”。

唐代孙思邈在《备急千金要方》和《千金翼方》中均设有消渴专篇，将饮酒也归为消渴病的病因。

宋代王怀隐等编纂的《太平圣惠方》提出“三消”名称：“一则饮水多而小便少者，消渴也；二则吃食多而饮水少，小便少而赤黄者，消中也；三则饮水随饮便下，小便味甘而白浊，腰腿消瘦者，消肾也。”

金元时期，刘河间以寒凉派学风发展了“三消理论”，宗《内经》“二阳结谓之消”的观点，提出“三消燥热”学说，其病机核心是“本寒湿之阴气极衰，燥热之阳气太盛”。李东垣在其《兰室秘藏·消渴论》中支持刘氏学说：“津液不足，结而不润，皆燥热为病也。”《丹溪心法·消渴》亦云：“肺为津液之脏，自上而下，三焦脏腑皆囿于天一真水之中，《素问》以水本在肾，末在肺者此也，真水不竭，安有所谓渴哉。”张从政于《儒门事亲》中，也认为三消当从火断。

对消渴病，明代医学家最有影响“益气”学说。戴思恭在《证治要诀·三消》中说：“三消得之气之实，血之虚，久久不治，气尽虚，则无能为力矣”，在用药上倍崇黄芪。李梴进一步充实了益气之说，将补益重点落实在脾肾二脏。

《医学入门·消渴》谓：“治渴，初宜养肺降心，久则滋肾养脾。盖本在肾，标在肺，肾暖则气上升而肺润，肾冷则气不升而肺焦，故肾气丸为消渴良方也。然心肾皆通乎脾，养脾则津液自生，参苓白术散是也。”张景岳对消渴病治疗，强调辨证，认为宜分清阴阳虚实。

（二）西方医学的实证研究

在漫长的古代医学时期，依靠推理、猜想和直观经验是古典医学的主流。虽然古希腊解剖学家鲁弗斯（Rufus of Ephesus）早就记录了胰腺，给它取了一个名字，叫做pancreas，字面意思就是“一块肉”，但他并不清楚它的功能。

西方医学关于糖尿病发病机理的实证研究，最早来自于16世纪的瑞士医生帕拉塞尔萨斯（P.A.T.B.Paracelsus von Hohenheim，1493-1541），他在实验中通过蒸发糖尿病患者的尿液，得到了固态的物质。可惜的是，他都没有尝一下，就直接将这种固态物质当作了盐，从而得出 diabetes是由于盐在肾脏沉积而导致的推论。显然，这还不是真正的实证研究。

1788年，英格兰医生托马斯·盖姆雷（Thomas Gamley）在一次意外事故病人救治的过程中，发现胰腺损伤竟然可以引起糖尿病。这个信号提醒人们开始把引起糖尿病原因探索指向了胰腺。

19世纪 50年代，法国生理学家克洛德·贝尔纳（Claude Bernard，1813-1878）的研究和认识让人们诧异和惊喜。第一就是甜尿中的那些白色粉末——葡萄糖在肝脏中是以糖原的形式进行储藏的。第二点重大发现是，中枢神经系统具有明显的调节血糖的作用，而且大脑延髓受到损伤后，可以引起糖尿病。

1869年，德国病理学家保罗·朗格汉斯（Paul Langerhans，1847-1888）发现胰腺外分泌腺及导管组织间，有一群很小的细胞团块，这些细胞团块不同于胰腺的其它细胞。就是他发现的这些小细胞，改变了之后的几代人。

1889年，两位德国生理学家奥斯卡·明科夫斯基（Oskar Minkowski，1858–1931，6次获得诺贝尔奖提名）和约瑟夫·冯·梅林（Joseph Von Mering）在研究胰腺和脂肪消化关系的时候意外发现，被切除了胰腺的实验狗，排出了大量吸引苍蝇的尿。在这些尿液中含有葡萄糖。基于这个实验基础，他们把胰腺锁定为导致糖尿病的一级嫌疑犯。

1891年，约翰·霍普金斯大学的美国病理学家尤金·奥佩（Eugene Lindsay Opie，1873-1971）观察到，糖尿病人的胰岛似乎退化了。他在为死亡的糖尿病患者做病理解剖时发现，患者的胰岛细胞出现了玻璃样退行性病变，细胞结构退化成了一种半透明的结构。当时的科学家将这些发现做了一个总结：胰腺里可分为2类细胞——分泌胰液的腺泡细胞，和分泌一种能控制血糖的物质的胰岛细胞。并且，胰岛素不通过胰腺导管输送出去，而是以内分泌的方式，渗透进毛细血管，顺着血流运至全身。

1893年，法国组织学家伊杜纳德（Edounard Laguesse）将朗格汉斯发现的这些位于胰腺外分泌腺中间的像孤岛一样的细胞团称为Lang erhans，简称胰岛。在胰岛被发现不久，科学家通过实验发现胰腺具有内分泌功能，起所分泌的物质有降低血糖的作用，这个功能是由胰岛来完成的。

1906年，德国医生乔治·佐勒尓（George Ludwig Zuelzer）把大量牛胰腺磨碎处理，去除不溶于水的沉淀之后，得到了一些非常粗糙的提取液。他冒险把这种来历不明的液体注射给一位快要死去的糖尿病人，但病人很快死去。

1909年，比利时医师吉恩·迈尔（Jean de Meyer）做出了大量的实验，他不止观察和监测这些被切除了胰岛的狗的血糖和尿，也仔细的分析了胰岛本身所分泌的物质，他把这种由胰岛分泌出来能够降低血糖的物质命名为“胰岛素”。

1916年，罗马尼亚生物学家尼克拉·帕莱斯库（Nicolae Constatin Paulescu）将自己制备的胰腺提取液注射给糖尿病狗，明白无误的观察到了血糖水平的下降。差不多在同时代，新大陆的科学家们，比如芝加哥大学的斯科特（E.L.Scott）和洛克菲勒大学的克莱纳（Israel Kleiner），也都利用自制的胰腺粗提液，或多或少的观察到了对血糖和糖尿病的控制作用。

1920年 10月 31日，幸运女神终于降临，加拿大安大略省的外科医师佛雷德里克·格兰特·班廷（Frederick Grant Banting，1891-1941）做了一个非常著名的胰导管结扎实验。他把一条实验狗的胰导管进行手术结扎，然后想办法使它存活下来。在手术之后对小狗的观察中，小狗胰腺的滤泡逐渐衰退下去，慢慢的只残留下了胰岛。班廷发现这些残存的胰岛竟然没有失去原有的功能，而是依然在不停地分泌着一些物质，这些内分泌物似乎可以缓解糖尿病。他成功的经验是，以前都是从生命力非常旺盛的胰腺中提取胰腺分泌物，虽然这些分泌物也有一定的降糖作用，但是成分太过复杂。胰导管结扎手术中小狗的滤泡是在不断衰退的过程，所以这次他们把目标瞄准了萎缩的胰腺。

为此，班廷求助于多伦多大学生理学教授约翰·麦克劳德（John James Rickard Macleod，1876-1935）。后者为他提供了指导和建议，还提供了专门的实验室和实验动物，并将学生助理查尔斯·贝斯特（Charles Best，1899-1978）交给了他，一起开展实验研究。1921年7月，他们为实验狗注射了从萎缩的胰腺中获得的冷却的提取物。喜出望外的是，狗的血糖水平比以往任何时候降低的都更多。他们没有想到，这种高纯度的冷却提取物，就是人们一直在寻找的胰岛素。

1921年12月30日，在美国生理学学会的会议上，贝斯特和班廷首次把这一研究成果报道出来。但他们准备的时间太短，甚至来不及测量体温变化和观察其他副反应症状。结果，他们一年多的努力轻易被人们否决了。

在麦克劳德教授的帮助下，训练有素的生物化学家詹姆斯•克里普（James Collip）参与研究。他们改进胰腺提取和提纯的方法，制备了一大批在当时看来最为纯粹的胰腺提取物。并将这种提取物应用到一个叫做Leonard Thompson的14岁小男孩身上。他的血糖在几个小时之内迅速下降到了正常水平，尿糖和尿酮体消失。

1923年的诺贝尔颁奖大会上，麦克劳德和班廷获得了这一年的诺贝尔医学和生理学奖。为了感谢得力助手，班廷分享了一半的奖金给贝斯特，麦克劳德也将奖金的一半给了克里普。

此后，医学上引发了生产更纯胰岛素的技术探索。1926年，美国化学家艾贝尔（John Jacob Abel，1857-1938）首先得到了胰岛素的晶体。1943年，英国生物化学家弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger，1918-2013）开始了胰岛素结构的探索，终于在1954年完全解析了胰岛素的一级结构，并独享了1958年的诺贝尔化学奖。

1969年，解析出类固醇和青霉素结构的多萝西·霍奇金（Dorothy Hodgkin，1910-1994），在获得诺贝尔奖5年之后，破译了胰岛素的结构——由三个二聚体组成的六聚体。而在此之前，美国医学物理学家罗莎琳·萨斯曼·耶洛（Rosalyn Yalow，1921 -2011）开发出放射性免疫分析法（RIA），确定了胰岛素与II型糖尿病之间的关系，并于1977年获得诺贝尔生理学或医学奖。

让人赞叹的是，在胰岛素的实证探索中，竟然产生了四个诺奖，其中有两位女性获得者。