译自：Golden K, Bodien YG, Giacino JT. Disorders of Consciousness: Classification and Taxonomy. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2024, 35(1):15-33

前言

人类对意识障碍的描述和分类工作需追溯到2000多年前。公元前400年，Aristotle提出一个简单的以自我意识为核心的分类方法，区分睡眠与无意识状态：“非生命体是无意识的，生命体不是无意识的，睡眠过程中，重要的生理活动如思考、感知、回忆、记忆等不会像清醒状态时运行”。意识的构建在概念上是基于自我意识和无意识状态的二分法，但Plum和Posner提出了一个核心问题：“我们只能通过其他人的表现和行为推断自我意识”。这一论述指出了现行诊断方法的一个重要缺陷，即几乎完全依赖行为学证据。过度依赖行为证据和主观判断导致混淆和误判，误诊率高得惊人。

如何构建一个能够指导临床实践和该领域发展的意识障碍分类方法呢？应能满足四个目标：首先，有利于临床医生之间或者医生、家属、代理人之间的交流，这就要求诊断术语、临床标准应具有一致性，近年来美、英、欧洲的多组织指南已经在向这一目标接近但尚未实现；其次，应具有良好的临床适用性，所使用的语言应能准确地描述、清晰地区分，现有文献中充斥了针对同一状态的不同术语、不同状态的临床特征描述有重叠；第三，应具有可行性，照护这些人群的机构在人员、诊疗流程、工具等方面应具备意识障碍鉴定和分类的条件，这是目前意识障碍日常照护的另一个重大缺陷，一个典型的例子就是近期定义的“认知运动分离”（cognitive motor dissociation，CMD）综合征，需要专门的功能性神经影像学获取技术和分析程序，一般只能由专业的医疗机构提供；第四，应有助于临床决策，目前治疗意识障碍病人的主流方法是临床试验和试错，治疗选择时很少考虑独特的行为学特征和潜在的病理生理机制，导致治疗方法上的不一致和不精确。一个合理的分类体系应包含行为学表型的神经生物学机制，这将为合理选择治疗目标以及判断疗效提供信息。

神经生物学考量

现行的国际实践指南认可四种主要的意识障碍：昏迷（coma）、植物状态（vegetative state，VS）（亦称无反应觉醒状态，unresponsive wakefulness syndrome，UWS）、微意识状态（minimally conscious state，MCS）、创伤后意识混乱状态（post-traumatic confusional state，PTCS）（亦称脱离微意识状态，emergence from MCS，eMCS）。意识障碍通常由脑干局灶性损伤或双侧大脑半球弥漫性损伤导致的负责调节觉醒和内部及外部知觉的皮层网络广泛受损引起。意识障碍可能源于维持觉醒和意识的特定结构的直接受损，亦可因关键结构之间的连接中断而间接引起。尽管对意识障碍基本的神经生物学机制知之甚少，但其恢复程度与脑结构性损害的位置和范围密切相关。

    与意识障碍评估相关的一个重要的科学和临床问题是“状态”的波动性，即患者的意识水平可以随时发生变化。例如，临床医生上午查体通过指令发现明确可信的意识觉醒，同一天晚些时间再次评估时却无法引出同样的行为，这种情况并不少见。这种波动性的病理生理机制尚不清楚，与觉醒调节的不稳定以及中央外侧丘脑去传入引起的下游皮层区域激活不足有关。唤醒调节系统的不稳定性使意识障碍的诊断性分类复杂化，因为患者每次检查中可以在不同的意识障碍状态间转换。虽然文献中反复出现的40%的误诊率在一定程度上反映了临床医生的认识不足和误判，但丘脑门控系统的病理生理性振荡可能也起重要作用。

建立统一分类法的挑战

过去30年里，多个专业机构提出了关于意识障碍定义和诊断的建议，早期的工作是平行的，有时会导致互相矛盾的指导意见。近年更加重视跨学科研究，提高了推荐意见的一致性。同时，建议也从以共识为基础向以证据为基础转变。2018年同时发表在 Neurology和Archives of Physical Medicine and Rehabilitation的、由美国神经病学学会（AAN）、美国康复医学大会（ACRM）和国家残疾研究所共同发起的关于残疾、生活自理和康复研究的循证实践建议就是一个显著的例子，这一合作中，神经病学和神经康复组织一致同意终止使用“永久性植物状态（permanent vegetative state）”这一术语，后者是两个学科长期争议的一个问题。

尽管跨学科合作增加，但关于这些意识状态的命名和诊断标准仍存在争议，这给临床医生、患者以及关心和与这些患者生活的照护者带来了相当大的医疗和伦理风险。术语缺乏标准化会导致不恰当的管理、预后评估不准确、照护者压力增大、社会不认可。由于知识转化的滞后、医学、科学和社会平台传播有限、术语之间的细微差异，即使不同专业机构达成共识，新的推荐意见的广泛采用和执行常常是缓慢、不完整的。

本文将对昏迷、VS、MCS、PTCS的命名、定义、诊断标准做一历史性回顾。

昏迷

通常所说的“coma”一词来源于希腊语，源自“koma”，意思是深度睡眠。还有许多其他词汇被用来描述这一状态，主要针对行为学或神经病理学特征，例如，cataphora指过度嗜睡状态；1940年Kretschmer提出的pallic syndrome暗示“无皮层”。

    1972年，Plum和Posner发表了他们的开创性工作，“The Diagnosis of Stupor and Coma”（木僵和昏迷的诊断），首次详细描述了昏迷的病理生理学和临床特征。在后续的版本中，昏迷的诊断性特征基本保持不变。昏迷被描述为一种病理性无意识状态，以自发觉醒完全丧失、无伤害性刺激时保持闭目、完全缺乏与“正常”意识相关的行为。Plum、Posner及其他人完成的神经病理学研究表明，昏迷可能由严重的、广泛的双侧大脑半球皮质、皮质下白质、丘脑损伤或被盖中线旁局灶性损伤引起。昏迷患者保持这种状态2-4周，之后转入更高的意识水平。

最近，在“治愈昏迷运动（Curing Coma Campaign，CCC）”支持下建立了一个基于专家共识的诊断标准。CCC由多学科国际专家小组组成，包括科学家、神经重症专家、神经康复专家和执行者，建立了昏迷社群，旨在推动昏迷科学进步。专家组确定了昏迷的基本特征（Box1）。 

    Plum、Posner和 CCC专家组推荐的临床标准有个重要缺陷：以特定行为的缺失为核心。最近定义的一种意识状态即“认知运动分离（cognitive motor dissociation, CMD）”表现为意识保留的情况下缺乏行为证据，体现了这些标准的不足。此外，Kondziella、Frontera认为一些昏迷患者可以保留自发的或刺激诱发的睁眼，否定了传统的诊断标准，后者强调闭目是一个基本特征，也挑战了长期存在的一种观点，即昏迷与觉醒不相容。他们提出了睁眼昏迷的一种病理生理机制假说，呼吁通过活检和功能影像学进一步研究这种新的昏迷表型的表现。

    尽管神经影像学技术有了长足进步，但关于引起昏迷的充分必要损害尚不清楚，关于临床特征也未达成共识。2022年，CCC协作组公布了一项（也是第一项）关于美国和英国昏迷患病率的国际众包调查结果。结果显示，美国的昏迷患病率（31/100000）是英国的4倍（7/100000）。同年，CCC公布了“Come Together”调查结果，后者旨在评估全球对昏迷相关的定义、临床特征、治疗策略的认识。结果显示，仅有64%的受访者认同专家小组推荐的昏迷核心特征。常用的评估方法和治疗方案存在显著的差异。这一研究的结果凸显了重新审视现行昏迷诊断标准与治疗策略的迫切性。当前及未来仍需加强昏迷患者的长期随访，为昏迷的合理治疗制定政策、诊疗方案和准入标准提供依据。此外，CCC正与美国国立卫生研究院合作开发独特的公共数据元素（CDE），即针对昏迷的统一术语标准。昏迷的CDE将促进标准化进程，促进昏迷的可操作的定义和诊断标准达成国际共识。推动国际社会就昏迷的操作定义和诊断标准达成共识。

植物状态（VS）

VS的起源可追溯至Aristotle（亚里士多德）在公元前4世纪中叶所著《论灵魂》中提出的“植物性机能”（vegetative faculty）一词。这一名词启发了法国医生Xavier Bichat （1771-1802）和美国神经病学内分泌学专家Walter Timme（1874-1956），他们引申出植物神经系统的概念。植物性机能的本义强调脑干介导的自主的、内脏系统的控制，如消化、心血管、呼吸过程。这些功能被归为基本的、简化的、自主的内在处理过程，不同于外部处理过程，负责自主表达以及与环境之间的关系。

1963年，Arnaud和同事将重型脑损伤恢复早期的患者称作“植物人状态”。1971年，在讨论重型脑损伤预后指标时，Vapalhati和Troupp修正了这个词，建议用“植物性生存”。1972年，格拉斯哥神经外科医生Bryan Jennett和美国神经病学家Fred Plum在Lancet发表了题为“Persistent Vegetative State After Brain Damage”的开拓性论文，提出了“持续性植物状态（PVS）”的诊断名词。将“持续性”作为修饰词将长时间无意识觉醒病人与伤后早期迅速转入更高水平意识状态的病人区分。Jennett和Plum清楚地认识到将“持续性”作为VS修饰语的潜在的负面意义，“我们确实关注如何识别不可恢复状态，尽管可靠预测的标准尚未确定”。在此之前，"持久性"比"永久性"或"不可逆性"更为稳妥；但"长期性"一词力度不足，因为若未量化则毫无意义。在随后的几年里，持续性植物状态（PVS）的定义被更改为表示"不可逆状态"，这导致了临床上的混淆和文献中的不一致。

1994年，美国神经病学学会（AAN）牵头组建了植物状态跨学会工作组，并在New England Journal of Medicine分两部分发表了标志性的文章“Medical Aspects of the Persistent Vegetative State”。工作组报告明确，持续性VS适用于受伤后VS持续至少1个月的情况。作者们还提出一个预后名词“永久性VS”，描述意识恢复可能性极小的患者，建议用于创伤性脑损伤（TBI）后12个月和非创伤性脑损伤后3个月。AAN特别工作组报告发布一年后，美国康复医学会（ACRM）发表了“Recommendations for Use of Uniform Nomenclature Pertinent to Patients with Severe Alterations in Consciousness”，这份立场声明主张停用"持续性VS"这一术语，并建议代之以诊断植物状态时注明伤后持续时间，因为这样能传达预后信息。差不多同时，一个由神经科医师、神经外科医师、神经心理学家及神经康复专家组成的国际化团队发表了英国牵头的"植物状态治疗国际工作组：总结报告"。国际工作组提出了3种植物性表现：低反应状态、反射性反应状态和定位性反应状态。国际工作组建议与多学会工作组指南存在差异，前者将包括视觉追踪的定位性反应列为第3种植物状态的特征。虽然每个团队都由厘清和统一命名的意图，但这些工作都是平行开展的，在命名和定义性特征上存在显著差异。2002年，Aspen神经行为工作组发表了一份共识声明以解决先前部分建议中的分歧，包括持续性VS的定义。最近的纵向研究现已明确表明，VS患者在受伤数年后仍可能恢复，支持停用"永久性VS"这一术语。

VS的诊断标准

VS的特征是存在间歇性觉醒期，表现为自发或刺激诱发的唤醒，但缺乏意识觉知的行为迹象（Box 2）。VS患者恢复睁眼反应提示网状系统功能恢复。VS患者通常不需要机械通气，因为网状系统的恢复可以维持生命所需的自主功能。脑电图通常有睡眠-觉醒周期。 

VS是一种状态还是综合征？

对于VS应被描述为一种状态或综合征一直有争议。《牛津英语词典》将"状态"定义为"某人或某物在特定时间所处的具体状况"，而"综合征"是"持续同时出现的一组症状，或以一系列相关症状为特征的状况"。这些表述上的细微差异具有重要的临床意义。

2010年，欧洲意识障碍特别工作组建议用“无反应觉醒状态’（UWS）取代VS一词。这一建议主要是出于对该术语带有贬义和非人化色彩的担忧。还有一个类似的名词“清醒无意识状态（wakeful unconscious state）”曾被Aspen神经行为工作组考虑，但考虑到VS在现行诊断编码系统、注册、数据库中的稳固地位、担心引起混乱而弃用。工作组还提出“无反应”并不代表昏迷，是VS的核心特征。延续使用两种不同术语主要与地域有关，使医务工作者之间的沟通以及公众对这一本就复杂的病症的理解更加复杂。

微意识状态

在“微意识状态（MCS）”这一概念出现之前，已经表现出不稳定或微弱的意识恢复迹象的患者常与VS患者混为一谈，这种混淆导致人们未能认识到认知行为的早期恢复即使被忽视，即使最低程度的，也预示着功能将进一步恢复。植物状态国际协作组曾考虑使用“过渡性植物状态”、“不稳定的低意识状态”和“持续性低意识状态”等名词，但均未得到广泛认可。1995年，ACRM的脑损伤跨学科专项工作组提出“最低反应状态”（minimally responsive state）的定义，以反映与环境之间不稳定的交流。这一术语最终被弃用，因其未区分反射性行为与自发或基于认知的行为。

2002年，Aspen神经行为工作组为MCS制定了一个案例定义。工作组制定了一个下限以明确区分MCS和VS，一个上限以识别“脱离微意识状态（emergence from MCS，eMCS）”。由于案例定义和伴随的诊断标准（Box3）来自专家共识，存在相当大的争议。最近，有些专家建议用“皮质介导状态”（cortically mediated state，CMS）取代MCS，认为CMS只是简单地承认存在孤立的皮层连接，但意识需要持续复杂的皮层网络整合。其他人则认为不应MCS不应被CMS取代，因为后者否定了MCS与eMCS的区别。 

MCS的标志性特征是行为的波动性，使诊断评估复杂化，误诊率达40%。还必须警惕常见的混杂因素，如镇静药物、隐匿性疾病、亚临床癫痫发作和未被识别的脑积水。这些问题在一定程度上可以通过连续评估而解决。MCS的早期发现至关重要，因其提示预后良好，而误诊则对患者家庭有潜在的损害。

MCS的亚型：MCS+/-

2011年，比利时昏迷研究小组提出，根据语言功能保留的行为特征将MCS分为MCS+和MCS-两种亚型。功能连接研究显示，MCS+患者的左侧大脑半球皮层区域（包括语言网络）的脑代谢水平高于MCS−患者，后者Broca区与语言功能皮层之间的连接显著减少。区分MCS+/-的临床价值在于MCS+表现出更轻的功能缺损。国际疾病和相关健康问题统计学分类（ICD-11）第11版已将MCS−和MCS +作为诊断类型（Box4），这将有利于基于人群的意识障碍机制研究。

        MCS亚型：无动性缄默、运动过度性缄默

无动性缄默（Akinetic mutism，AM）以自发的视觉追踪行为为特征，极少或无遵嘱、发声、情绪表达或其他形式的目标导向行为证据。行为主动性增高可以由高强度刺激或刺激器引起。AM患者行为主动性严重降低的基础是负责行为启动和维持的驱动功能调节的额叶皮质-皮质下回路的下调。1983年Fisher描述的“电话效应”说明了AM的潜在机制。患者最初表现为沉默和静止不动，但当听到电话铃声时，能拿起听筒并开始流利地说话。电话铃声代表了一种强烈的感官刺激，使被抑制的启动过度学习行为的驱动功能暂时逆转。

    AM通常由双侧或眶基底皮质损伤引起。AM患者可表现出注意功能，没有或极少的语言或运动，虽然保留着内在的语言和运动功能。病变通常包括双侧扣带回前部、额叶内侧皮质、中脑旁正中部、苍白球、尾状核和/或前脑内侧束。运动过度性缄默是一种表现为高度警觉和无目的运动的状态。双侧颞、顶、枕叶连接受损可能与爆发式（弹道式）、连续性、不受约束的运动有关。

区分VS、MCS与闭锁综合征

闭锁综合征（locked-in syndrome，LIS）并非意识障碍，但由于言语和运动的严重受损或完全丧失，可能被误诊为VS或MCS。闭锁综合征可以发生在占位性病变、感染、创伤或脱髓鞘病变累及腹侧脑桥或腹侧中脑尾部时，引起四肢瘫、呼吸暂停、球麻痹（构音障碍或吞咽困难）和感觉功能障碍。闭锁综合征的独特特征是保留眼球的垂直运动和自主眨眼，使患者能够进行交流。少数情况下，眼球运动也受损，导致床旁检查无法将其与VS区分。

脱离微意识状态（eMCS）和创伤后意识混乱状态（PTCS）

Aspen神经行为学工作组提出，功能性的交流和使用物品能力是MCS的上限，标志着进入eMCS。功能性交流是指两次连续的检查中能够通过语言或手势对连续6个情境定向问题（例如，我是否正在触摸你的鼻子？）准确表达yes或no。功能性使用物品能力是指连续两次评估中至少能恰当使用两种不同的物品（例如，梳子、杯子、钢笔）。两种行为均需多个皮层网络的整合以完成认知过程（如语言理解、注意、运动控制）。有人认为不应该将功能性交流能力作为eMCS的标准，因为有些从未有过意识障碍的病人也难以达到功能性交流能力的标准。最新证据表明，稳定的遵嘱行为能力的恢复在时间上与功能性交流和物品使用能力几乎相同，且难度相当，因此，遵嘱行为也应被视为转入eMCS的标志。

20世纪中叶早期神经病学家C.P Symonds和W.R. Russell观察到头部遭受重击后会出现一个“意识模糊”期和一个症候群，包括严重的时空定向障碍、坐立不安、知觉障碍、情绪不稳定等。他们用“创伤后遗忘（post-traumatic amnesia，PTA）”一词形容这种状况，以患者能够清晰连贯地描述所发生的事件为终点。

20世纪90年代，由于观察到PTA通常伴有注意力分散、判断力下降、知觉障碍、坐立不安、睡眠障碍、虚构、情绪或行为失调等症状，Stuss和同事提出“创伤后意识混乱状态（PTCS）”的概念以取代PTA。2020年，美国康复医学大会意识障碍特别兴趣小组发表了一个PTCS的案例定义。这一循证定义描述了符合eMCS标准但仍存在意识混乱的病人，后者阻碍功能独立、限制康复依从性、妨碍人身安全、限制了与他人或环境的适度互动。几乎所有eMCS患者都符合PTCS的标准，即存在持续的认知损害、定向障碍、躁动和症状波动（BOX5）。 

若要符合PTCS康复标准，患者必须表现出PTCS全部核心特征和5个相关特征的显著改善，注意力、定向力、记忆力和行为稳定性不再对患者的功能独立和生活自理、安全意识造成重大影响。尽管通常仍需要持续的帮助以满足基本需求，大多数患者最终能从PTCS中康复。没有能够评估意识混乱全部症状的单一标准，但根据以往已经确定的标准制定的一个多维度工具——意识混乱评估方案（Confusion Assessment Protocol）可以涵盖PTCS的大多数问题。

虽然PTCS与谵妄在症状上的相似性已经引起注意，但对于意识障碍患者，PTCS可以作为一个正向的预后预测指标和进一步康复的标志。与此相反，谵妄与功能减退和不良预后相关。此外，导致PTCS的病理生理学机制可能与其他原因引起的谵妄（如感染和麻醉）存在显著差异。有必要坚持使用PTCS这一术语描述具有上述针状的患者，有利于关于脑损伤后果的临床研究和实践。鉴于PTCS最初用于TBI的研究，既往研究结果是否适用于非创伤性病因（如心脏停搏）尚需进一步研究。

认知运动分离

随着标准化评估的发展和普及，意识障碍诊断的准确性有了显著提高。但是，这些评估中能清楚反映意识的行为输出会被传出通路中断、周围神经损伤、挛缩、肌张力减低以及其他因素掩盖。先进的神经影像学和电生理学技术如基于计划的功能MRI（fMRI）、EEG可以记录患者以意念遵照指令执行任务（例如想象张开或合拢自己的手）时的脑信号评价意识状态。测定执行任务期间的意念性脑活动，与静息状态脑活动水平比较。

认知运动分离（Cognitive motor dissociation，CMD）或隐性意识（covert consciousness）是指缺乏清醒的行为学特征（如昏迷、VS、MCS+）但在fMRI或EEG上表现出遵嘱迹象的患者。这一现象最初是用任务态fMRI发现床旁体检缺乏运动输出、自我表达或呈无反应状态的患者的意念性脑活动和神经网络保留。多种命名被用来描述这一独特的意识障碍亚型，如功能性闭锁综合征（functional locked-in syndrome）、隐性认知（covert cognition）、非行为性MCS和CMD。CMD可以占亚急性或慢性意识障碍的15-20%。

还有证据表明，急性期（发病7天内）多达15%的患者可能存在CMD。CMD的早期发现与伤后1年生活至少部分自理相关，有CMD的病人比没有CMD的病人康复得早。

隐性皮层处理（covert cortical processing，CCP）是近期提出的一个术语，描述行为学检查（如MCS−）中无语言理解证据、但fMRI或EEG表现出对口头表达的词语或短语的反应。尽管CCP没有意志认知处理过程的明确证据，但可能是持续康复的有效预测因素。

2018年AAN-ACRM-NIDILRR和2020年欧洲神经病学学会意识障碍指南均推荐在某些情况下应用先进的神经影像学和EEG评估CMD。这些方法目前只在特定的学术机构中可行，在医疗保健系统中的应用尚有争议。尽管如此，若与标准化的行为评估相结合，通过fMRI和EEG对意识状态的直接评估有可能会给意识障碍患者的诊断、预后和治疗带来根本性的改变。

小结

在过去的50年中，多学科的实践指南提高了命名和诊断标准的一致性，意识障碍分类学有所发展。神经重症监护学会“治愈昏迷行动”的近期工作为昏迷研究中阐明诊断标准和可操作性定义的国际和跨学科研究提供了很好的范例。但是，然而，尚未形成全球性的共识，这影响了临床医生与患方之间的沟通，不利于流行病学研究，并使预后研究复杂化。未来的工作应致力于建立一个更合理的意识障碍分类系统，将行为学和病理生理学特征整合。

关键点：

• 美国、欧洲和英国近期发布的关于意识障碍患者管理的实践指南中包含了循证定义、诊断标准及评估方法，提升了命名和分类的一致性；

• 尽管行为评估仍是意识检测和鉴别诊断的金标准，但认知运动分离综合征（即“隐性意识”）提示我们，行为表现并非意识状态的充分替代指标；

• 需要建立一个包含行为学特征和潜在病理生理机制的更合理的分类体系，提高意识障碍分类和治疗的精准性。

转自：https://www.brainmed.com/case/detail-ugc?id=15293

参考文献：略。

（吕健译）