癫痫是最常见的慢性中枢神经系统（central nerve system, CNS）疾病之一，以大脑神经元高度同步化异常放电导致的反复发作性短暂脑功能障碍为特征，患者表现为阵发性的感觉、运动、意识、精神、行为、自主神经功能失常或兼而有之。癫痫发作不仅严重威胁患者身心健康，影响患者及其家庭的生活质量，也给家庭和社会带来了沉重的经济负担。全球现有5000余万活动性癫痫患者，年发病率约为61.44/10万，每年新增400余万例。我国现有640万活动性癫痫患者，年发病率约30/10万，每年新增约30万例^[1]。1990年至2019年，我国癫痫年发病率总体呈上升趋势，且增幅显著高于全球水平^[2]。世界卫生组织将癫痫列为全球重点防治的五大神经精神疾病之一。

癫痫的治疗强调合理的个体化治疗，现代西医常用的方法包括药物、外科治疗、生酮饮食等。抗癫痫发作药物（anti-seizure medication，ASM）是癫痫治疗的基石。经过规范、合理的ASM治疗，约2/3的患者可以治愈或控制癫痫发作，约1/3的患者会发展为药物难治性癫痫（drug-resistant epilepsy，DRE），后者是指应用两种正确选择且能耐受的ASM经足量足疗程治疗（单药或联合用药）仍未能达到持续无发作的癫痫。一旦确诊DRE，即可进行外科评估。约30-50%的DRE适合手术治疗，包括切除性手术、离断性手术、立体定向毁损术、神经调控手术等。影像学证实脑内存在明确的局灶性致痫区且解剖-电生理-临床一致性成立者可进行致痫灶切除术、毁损术或离断性手术。在准确掌握适应证的前提下，切除性和离断性手术的治愈率可以达到50-80%。若为全面性发作，或无法确定致痫灶，或存在多个致痫灶，或致痫灶位于重要功能区，不适合或不愿接受切除性或离断性手术，则可选择生酮饮食、胼胝体切开术、神经调控技术或其他姑息性治疗，虽达不到根治，但能减少癫痫发作，改善患者生命质量，其中，神经调控技术因其微创、可逆、可调节而备受关注。还有一部分患者因无法从现代西医获得满意疗效而求助于传统医学，比如中药或针灸。

神经调控技术（neuromodulation）是利用植入性或非植入性技术，以物理（电、磁、光、超声等）或化学手段对CNS、周围神经系统和自主神经系统邻近或远隔部位的神经元或神经网络发挥兴奋、抑制或调节作用的生物医学工程技术，是近20年神经科学、医工交叉发展最快的领域。目前认为癫痫是一种起源于局部脑网络异常放电并动态向其他脑区播散的脑网络异常性疾病^[3]。神经调控技术就是通过对致痫网络的关键节点进行干预而控制癫痫发作。治疗DRE的神经调控技术主要有迷走神经刺激术（vagus nerve stimulation, VNS）、脑深部电刺激术（deep brain stimulation, DBS）、感应式神经刺激（responsive neurostimulation，RNS）等。

RNS是一种闭环神经刺激系统，通过手术将条状皮层电极或深部电极植入致痫区或其周围，皮层电极将脑电信号发送到固定在颅骨上的神经刺激器，后者能实时监测和识别癫痫发作前的放电模式，当脑电信号达到事先设定的癫痫发作标准时，神经刺激器被自动触发并立即释放电刺激，阻止癫痫发作。

DBS通过立体定向技术将电极植入脑深部特定核团（如丘脑前核），通过相连的脉冲发生器发放电刺激，达到调节核团兴奋性、控制癫痫发作的目的。

VNS是最早用于辅助治疗DRE的神经调控技术，与RNS、DBS直接刺激大脑皮层或神经核团不同的是，VNS通过将螺旋状电极缠绕在一侧颈部迷走神经（vagus nerve, VN）主干施以慢性周期性电刺激而发挥对脑网络活动的调控作用。

DBS通过刺激丘脑底核、内侧苍白球等靶点治疗帕金森病取得了显著的效果，但关于DBS治疗DRE，仍存在许多问题有待探索，因为癫痫是一种脑网络性疾病，远较帕金森病复杂。RNS虽然能通过识别异常脑电活动、即刻发放电刺激从而及早阻断癫痫放电扩展，但目前更倾向于其对癫痫网络的长期间接影响发挥着更重要的作用。与DBS和RNS针对局部环路或靶点不同，VNS是从外周对整个癫痫脑网络施加广泛的影响，不同于DBS、立体定向技术所呈现的具体到某个核团或解剖结构局部的准确定位，但从脑网络学说的角度看，则可以理解为一种宏观的精准，或者说是一种看似模糊的精准，在我们尚未能对癫痫的机制达到完整严谨的阐释的情况下，这种针对整个癫痫脑网络的宏观调控可能具有更多的合理性。

受VNS和中医耳针启发，加拿大学者Ventureyra于2000年提出了经皮刺激VN耳支治疗癫痫的思路^[4]。耳甲是体表唯一有VN纤维分布的区域，电刺激耳甲区，VN耳支将冲动传递到孤束核，在孤束核中继后，上传到脑干其他区域以及双侧皮质和皮质下多个脑区。已有研究结果证明，“经皮耳VN刺激（Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation, taVNS）”可以产生与植入式VNS相似的效应^[5]。

同样受VNS启发，美国国立卫生研究院2016年10月启动了一项名为“刺激外周神经活性缓解疾病症状”（Stimulating Peripheral Activity to Relieve Conditions，SPARC）的计划，开发通过刺激外周神经对内脏器官功能进行调控的技术和设备。第Ⅰ期已于2022年11月结束，绘制了不同神经和器官系统之间的联系。第Ⅱ期将专注于VN，不再是整个外周神经系统，而是研究人类VN的解剖学和功能连接，绘制电路图级别的神经网络图谱，优化VN刺激参数，以期获得更好的靶向治疗效果^[6]。

通过刺激外周神经缓解内脏器官疾病症状，不免让人联想到中医的针灸和“内病外治”。

中医“内病外治”的思想历史悠久。针灸就是通过刺激体表治疗内在脏腑或系统性疾病。经络是针灸理论的基石，也是“内病外治”的生物学基础，“内属脏腑，外络肢节”，是古人对体表与脏腑、外周与中枢之间的关系的一种描述和总结。“虽治在外，无殊治在内也”。人体是一个开放的具有自组织能力的复杂巨系统。无论VNS还是taVNS、针灸都可以认为是通过刺激外周结构从整体上对人体这一复杂巨系统施加干预或“扰动”从而达到治疗疾病的目的。近年来，“健侧颈七神经移位术”治疗CNS损伤遗留的偏瘫、VNS治疗卒中后上肢瘫、正中神经电刺激治疗慢性意识障碍等临床实践都是通过刺激、调控或重塑外周神经治疗CNS或其他内脏器官疾病的典型例子，也都为外周刺激调节或重塑神经环路和脑网络提供了证据。

针灸与现代神经调控技术在理念上还有一个相似之处，就是“以调为治”。中医自古就有“调”的思想，如调神、调息、调气等。“所谓调者，调其不调之谓也”、“以调为治”、“以平为期”，这里的“平”即身体的阴阳平衡，换言之，就是内环境的平衡稳定，或曰正常的自稳态。针灸就是通过对体表或浅层组织施加物理刺激达到调节机体内环境使之恢复自稳态的目的。例如，已有研究证实，针刺百会穴可激活其深部对应的大脑皮层运动区和附加运动区；针刺神门、内关二穴可提高下丘脑 GABA 和 GABA受体的含量；针刺合谷和太冲穴可见额叶与颞叶脑血流量增加；电针足三里可通过VN-多巴胺系统调制自身免疫，并通过提插捻转等不同的手法产生不同脑区的激活和副激活效应；针刺能促进各级中枢及外周释放镇痛物质内源性阿片肽，同时激活中枢 5-羟色胺镇痛系统^[7]。针灸过程中，施针者根据“针感”、“得气”等反馈信息调节针法，整个过程处于闭环状态，是不是可以说，传统针灸其实就是一种朴素的非植入式闭环神经调控技术。“得气”一词首见于《素问·离合真邪论》，又称经气感应，是“效之信”，施针者“气至针下”的同时患者“气至病所”，是医患双方的同步感应；“针感”就是“得气”时患者的感受，提示穴位深部的感受器被激活，针刺刺激已转换为神经冲动，同时也意味着针刺的生物学效应已开启^[8]。当然，“得气”、“针感”的主观性也给针灸技艺本身增加了玄奥色彩，增加了针灸教学的困难。

另外，SPARC计划对VN的关注也与近些年VNS、针灸的一些研究成果有互通之处。

VNS治疗DRE的作用机制比较复杂，目前多倾向于其通过“VN→孤束核→延髓网状结构、丘脑网状核、丘脑皮层中继神经元→大脑皮层网络”的途径发挥抗癫痫作用。近年研究还发现VNS通过胆碱能抗炎通路、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（hypothalamo-pituitary-adrenal axis，HPA轴）发挥抗癫痫作用。

针灸治疗癫痫历史悠久，以针刺为例，最早见于《黄帝内经》。传统中医认为，“脑为元神之府”，癫痫是一种神机受累、元神失控的神志异常类病证，针刺可以通过调节气血、阴阳平衡治疗癫痫。近些年，针灸的神经-免疫调节作用颇受关注。研究结果显示，针灸通过自主神经系统建立“躯体-内脏”联系，神经-内分泌-免疫网络可能是针灸调节机体稳态平衡的重要途径。人体皮肤和肌肉中分布着C、Aα、Aβ、Aδ四类传入神经纤维，针刺激活这四类神经纤维产生的神经冲动传入至延髓、导水管周围灰质、下丘脑和前额叶背内侧皮层组成的网络，调节自主神经系统，其中，孤束核、迷走神经背核（DMV）、下丘脑室旁核发挥主导作用^[9]。针刺能够激活胆碱能抗炎通路发挥抗炎作用，其作用机制与乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）和α7-烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）相关。胆碱能抗炎通路的效应基础是VN。针刺刺激激活VN，其末梢释放Ach，Ach与巨噬细胞、淋巴细胞等非神经元细胞上的α7nAchR结合，通过其介导的JAK/STAT、NF-κB等信号通路，抑制白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α、高迁移率族蛋白B1等炎症细胞因子释放，达到抗炎的目的。针刺还通过VN-肾上腺轴通路抑制炎症。VN的副交感传出纤维调控肾上腺髓质释放儿茶酚胺。结状神经节的VN传入纤维亦直接支配肾上腺，对HPA轴和肾上腺髓质功能发挥双向调节作用^[10]。Torres-Rosas团队发现电针刺激可以通过诱导VN调控肾上腺髓质释放儿茶酚胺，发挥抗炎作用，类似多巴胺能D1受体激动剂^[11]。Ma团队发现PROKR2^Cre标记的感觉神经元可能是低强度电针刺激足三里穴激活VN-肾上腺轴抗炎通路的结构基础^[12]。不同部位、不同强度的电针刺激促发不同的抗炎通路，低强度电针刺激足三里穴驱动VN-肾上腺轴，依赖于神经肽Y+肾上腺嗜铬细胞的抗炎作用；高强度电针刺激天枢穴激活神经肽Y-脾去甲肾上腺素能神经元^[13]。电针刺激合谷、内关穴激活孤束核；电针刺激百会、大椎穴可以激活迷走神经背核。

迷走神经及其代表的自主神经系统可能是VNS、针灸、SPARC的一个共同作用基础。

精准治疗需建立在对疾病机制的全面准确的认识和正确诊断的基础上。对于癫痫这样的脑网络性疾病或一些涉及多个脑区、环路、系统的复杂疾病（如一些功能性疾病），在机制未明的情况下，通过刺激外周从宏观上对整个脑网络或系统施加干预，也是一个合理的选择。

至于刺激、调节周围神经如何引起脑网络或神经环路、传导通路的功能重塑，则需全面深入的科学研究。

参考文献：

1 中国抗癫痫协会. 临床诊疗指南·癫痫病分册（2023修订版）. 北京: 人民卫生出版社, 2023.2

2 Shu Y, Wu Z, Yang X, et al. The burden of epilepsy in the People's Republic of China from 1990 to 2019: epidemiological trends and comparison with the global burden of epilepsy. Front Neurol, 2023, 14:1303531

3 赵国光. 癫痫脑网络外科精准治疗的探索. 中华医学杂志, 2021, 101(41): 3361-3364

4 Ventureyra EC. Transcutaneous vagus nerve stimulation for partial onset seizure therapy. A new concept. Childs Nerv Syst, 2000, 16(2):101-2

5 荣培晶, 方继良, 俞裕天, 等. 基于针灸脑科学的神经调控技术研究进展. 科技导报, 2017, 35(11): 77-84

6 辛陈,荣培晶,李少源,等. SPARC计划Ⅱ期:聚焦迷走神经. 科技导报，2023，41(6):121-126

7 曾宇涵,付渊博,李彬,等. "调神"思想在针灸临床中的运用概况及规律探讨. 针刺研究, 2024,49(8):867-874

8 潘卫星. 针灸的神经生物学机理. 中华中医药杂志,2018,33(10):4281-4297

9 张清玉,申岱,房怿,等. 针刺对围术期自主神经功能调控. 中国中西医结合外科杂志, 2014(2):215-217

10 Trevizan-Baú P, McAllen RM. What is the Vagal-Adrenal Axis? J Comp Neurol, 2024, 532(7):e25656

11 Torres-Rosas R, Yehia G, Peña G, et al. Dopamine mediates vagal modulation of the immune system by electroacupuncture. Nat Med. 2014, 20(3):291-5

12 Liu S, Wang Z, Su Y, et al. A neuroanatomical basis for electroacupuncture to drive the vagal-adrenal axis. Nature. 2021，598(7882):641-645

13 Liu S, Wang ZF, Su YS, et al. Somatotopic Organization and Intensity Dependence in Driving Distinct NPY-Expressing Sympathetic Pathways by Electroacupuncture. Neuron. 2020, 108(3):436-450.e7