糖尿病治疗新希望：经CRISPR编辑的细胞可在人体内分泌胰岛素并规避免疫检测

基因编辑使细胞不会引发免疫反应，植入者无需服用免疫抑制药物。

图注：1型糖尿病患者的胰岛（人工染色）无法再分泌足量胰岛素。图片来源：Steve Gschmeissner/科学图片库  

研究人员首次实现医疗突破——他们向一名1型糖尿病患者体内植入了经CRISPR编辑的胰腺细胞。这些细胞在数月内持续分泌调节血糖的胰岛素，且植入者无需服用免疫抑制药物。这一成果得益于基因编辑技术：从已故捐赠者体内获取的细胞经编辑后，成功避开了植入者免疫系统的检测[1]。  

该研究由美国华盛顿州西雅图市的萨纳生物技术公司（Sana Biotechnology）主导，为1型糖尿病这一自身免疫性疾病的长效治愈带来希望。目前，全球数百万1型糖尿病患者需长期严格监测血糖，并依赖注射胰岛素维持生命。纽约非营利组织“突破1型糖尿病”（Breakthrough T1D，前身为JDRF）的首席执行官亚伦·科瓦尔斯基（Aaron Kowalski）表示：“这些初步数据无疑让患者群体备受鼓舞，而且这种治疗思路极具创新性。”  

研究的终极目标是：对干细胞进行“免疫隐身”基因编辑，再诱导其分化为分泌胰岛素的胰岛细胞。根据6月发表的研究结果[2]，在一项小规模试验中，未经编辑的干细胞来源胰岛已展现出治疗1型糖尿病的潜力。  

不过，部分独立研究团队尚未证实萨纳公司的方法能让编辑后的细胞具备“免疫逃逸”能力。此外，该研究仅纳入1名受试者，且细胞注射剂量较低、观察时间较短——加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学的分子内分泌学家蒂姆·基弗（Tim Kieffer）指出，这样的试验设计“不足以实现胰岛素自主分泌，因此临床疗效仍未得到证实”。  

尽管如此，基弗仍认为“免疫隐身”的验证结果“具有说服力”，且是“迈向无需长期免疫抑制、高效细胞治疗目标的重要里程碑”。基弗曾担任生物技术公司维亚赛特（ViaCyte，后被美国马萨诸塞州波士顿市的福泰制药（Vertex Pharmaceuticals）收购）的首席科学官，该公司与萨纳类似，均致力于研发1型糖尿病细胞疗法。  

干细胞疗法方案

目前，1型糖尿病患者摆脱胰岛素注射依赖的唯一方法是移植已故捐赠者的胰岛细胞。这种手术可恢复胰岛素分泌功能达数年，但因供体胰腺稀缺、患者需终身服用免疫抑制药物（存在感染、癌症及其他严重副作用风险），临床应用极为有限。  

为解决供体短缺问题，部分企业转向干细胞技术，以期在实验室中大规模培育可替代胰岛细胞。  

福泰制药（Vertex）在该领域进展最快。据6月报道，该公司向12名1型糖尿病患者移植了胚胎干细胞来源的胰岛细胞。一年后，其中10名患者不再需要注射胰岛素[2]。该公司计划明年为这一细胞疗法申请监管审批。  

无独有偶，中国杭州再生医学公司瑞普基因（Reprogenix Bioscience）的科学家正利用患者自身脂肪组织诱导重编程干细胞，进而培育胰岛细胞，早期研究已传来成功消息[3]。然而，这两种方法均需患者服用抗排斥药物——无论是抵御免疫系统对供体细胞的攻击，还是应对持续针对自身细胞的自身免疫损伤，抗排斥药物都不可或缺。  

“隐身”模式：萨纳公司的创新策略

萨纳公司的策略旨在彻底摆脱对免疫抑制药物的依赖。研究人员首先从一名非糖尿病已故捐赠者体内获取胰岛细胞，然后利用CRISPR基因编辑技术，敲除了两个“危险信号基因”——这两个基因原本会向免疫系统的“前线卫士”T细胞标记“外来入侵者”。随后，研究人员通过病毒载体将编码CD47蛋白的基因导入细胞。CD47蛋白相当于“别吃我”的保护信号，能阻止免疫系统中的“巡逻兵”——自然杀伤细胞（NK细胞）攻击编辑后的细胞。  

瑞典的临床医生向一名血糖控制不佳的1型糖尿病男性患者手臂中，注射了约8000万个这种工程细胞（此剂量为刻意降低的安全性测试剂量）。最新发表的数据显示，患者免疫系统迅速清除了所有未完成全部基因编辑的细胞；而携带完整“保护套装”的细胞则成功存活，在12周内无免疫干扰地分泌胰岛素。后续报告显示，这种状态持续了6个月。  

萨纳公司的科学创始人、现就职于美国加利福尼亚州洛杉矶市西达赛奈医疗中心（Cedars–Sinai Medical Center）的移植免疫学家索尼娅·施雷普费尔（Sonja Schrepfer）是该研究的联合负责人，她表示：“经基因编辑的细胞真正突破了移植障碍。”  

美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学医学院的免疫学家凯文·赫罗尔德（Kevan Herold）曾在9月4日出版的《新英格兰医学杂志》（*New England Journal of Medicine*）上联合撰写了关于该研究的评论文章[4]。他认为，这些临床进展都是早期里程碑，有望推动疗法实现1型糖尿病患者长期以来的愿望：一种“一次性治疗方案”——任何人有需要都能获得，无需注射、无需胰岛素泵、无需免疫抑制药物，即可恢复胰岛素分泌功能。  

但他也指出，真正的突破将来自“策略组合”——例如，将“免疫隐身”编辑与干细胞来源胰岛相结合。  

追寻“隐身”治愈方案

萨纳公司联合创始人兼首席执行官史蒂夫·哈尔（Steve Harr）表示，福泰、萨纳及其他多家企业正沿此方向推进，最早计划于明年开展临床试验。  

若此类试验能证实疗效，或可平息对萨纳“免疫隐身”方案的质疑——该方案的核心是依靠CD47蛋白阻止自然杀伤细胞攻击。此前，已有多个独立团队在实验室中难以复现CD47的保护效果[5,6,7]。美国亚利桑那大学图森分校的免疫学家迪普塔·巴塔查里亚（Deepta Bhattacharya）坦言：“我们中有很多人尝试过（复现这一效果），但都失败了。”  

不过他也表示：“如果他们真的能治愈1型糖尿病患者，那我会承认错误，说‘是我错了’。”