细胞相互交换线粒体，这对我们意味着什么？

研究人员正在研究这些 “能量工厂”（线粒体）为何会在细胞之间转移，以及这一过程是否能够被利用来治疗癌症和其他疾病。

细胞生物学领域出现了一些出乎意料的新发现——具体来说，是关于被称为线粒体的“能量工厂”的新发现。

自19世纪中期线粒体被发现以来，它们一直被认为是存在于细胞内部的细胞器。但现在看来，教科书上的这种描述可能是错误的。大量的研究正在挑战线粒体长期以来作为单纯细胞内细胞器的固有形象。“它们可能是一种多细胞细胞器。” 乔纳森·布雷斯托夫说道，他是一位在密苏里州圣路易斯华盛顿大学研究新陈代谢的免疫学家。换句话说，这些原本被认为是固定的 “能量工厂”，现在似乎是 “旅行专家”，能够根据需要在不同细胞之间穿梭。

这种 “线粒体转移” 现象已在各种各样的细胞中被观察到，并且存在于从酵母、软体动物到啮齿动物等多种生物体内。“看到这种现象真的很令人兴奋。” 伯灵顿佛蒙特大学的干细胞生物学家杰弗里·斯皮斯表示。

目前尚不清楚线粒体为何如此 “好动”。一些研究暗示，细胞会在有需要的时候将自己的线粒体捐赠给邻近细胞。在细胞出现紧急情况时，新到来的线粒体可能会启动组织修复，激活免疫系统，或者拯救濒临死亡的受损细胞。其他研究则表明，线粒体转移可能是癌细胞用来获取优势的一种致命武器。

但这对人类健康意味着什么，目前仍是个谜。伦敦帝国理工学院的免疫学家丹尼尔·戴维斯表示，研究人员尚未在人体内部观察到这一过程，因此无法确定它是否会在人体内发生。“我们目前还没有技术能够目睹这一过程的发生。” 他说。

然而，这一事实并没有阻止研究人员探索如何利用线粒体转移来治疗包括癌症和中风在内的多种疾病。

一个 “借来的” 细菌

在过去的三十年里，研究表明线粒体的功能远不止是将食物中的营养物质转化为能量的细胞 “发电站”。它们在身体的多个生理过程中都扮演着关键角色：它们引导着维持细胞正常功能的 “细胞对话”，并参与对抗有害入侵者的免疫反应。它们的多样性也超乎想象。去年，研究人员发现线粒体能够将自身分裂成两种不同的形态，以帮助细胞在营养匮乏的情况下存活下来（1）。另一项于今年3月发表的研究，则模拟了整个人类大脑中线粒体的密度和类型（2）。

所有的线粒体——无论存在于何种生物体内，无论位于身体的哪个部位——都被认为起源于同一个古老的细菌。大约15亿年前，这个四处漂流的细菌被一种微生物吞噬，而这种微生物最终进化成了真核生物——包括人类在内的一大类细胞具有细胞核的生物。

经过几次进化的曲折历程，这个 “借来的” 细菌变成了驱动新陈代谢的细胞器。线粒体的微生物起源或许有助于解释为什么它们比最初看起来更具动态性，波士顿麻省总医院的神经科学家早川和秀说道，他正在研究线粒体转移如何帮助治疗中风。“线粒体有可能保留了像细菌一样在细胞间传播的古老能力。” 他说。

2006年，斯皮斯和他的同事首次捕捉到了线粒体在细胞间穿梭的现象（3）。当时，该团队一直在试图理解实验室培养皿中干细胞的一种令人困惑的行为。这些细胞似乎在共享某种物理信息，从而指导它们如何分化，而线粒体被认为与此有关。

为了研究线粒体的作用，研究人员将缺乏线粒体的人肺癌细胞与来自骨髓的干细胞一起培养。研究人员用荧光蛋白标记了干细胞的线粒体，然后拍摄了接下来发生的事情的延时视频。

这段画质粗糙的黑白视频显示，干细胞将它们的线粒体 “发射” 出去，随后这些线粒体被有缺陷的肺癌细胞吸收。在接受了线粒体捐赠后，肺癌细胞迅速恢复了分裂能力，并能够将葡萄糖转化为能量。“看着这一切就像见证了一个奇迹。” 斯皮斯说。

从那以后，研究人员观察到线粒体在多种类型的细胞之间穿梭，包括肺细胞、心脏细胞、脑细胞、脂肪细胞、骨细胞等等。有时，线粒体沿着被称为 “隧道纳米管” 的短暂通道移动，这些通道在细胞之间形成，还能运输其他细胞物质。在其他情况下，线粒体则在泡状囊泡中 “旅行”，或者在血液中自由漂浮（4）（见 “三种转移方式”）。

线粒体如何转移在很大程度上已得到解决，但不太清楚的是其原因。华盛顿大学的细胞生物学家克莱尔·克鲁说，研究人员了解到，这一过程通常是一种细胞损伤控制形式。

例如，一些研究表明，线粒体转移可能有助于细胞抵御神经风暴。2016年， Hayakawa及其同事发现，在中风的小鼠中，称为星形胶质细胞的支持细胞会将其线粒体输送给衰弱的神经元。有了这种线粒体的助力，神经元长出了分支并重新启动了代谢过程，从而提高了它们的存活几率。当研究人员抑制线粒体转移时，存活的神经元减少，这表明捐赠的细胞器是细胞恢复的关键。但 Hayakawa说，线粒体的结构或功能的哪一部分保护了细胞仍不清楚。

纽约哥伦比亚大学专门研究急性肺损伤这种严重炎症的贾哈尔·巴塔查里亚说，在危机期间，肺细胞也可能从线粒体的增强中受益。他和他的同事发现，在患有这种炎症的小鼠中，构成支持器官的结缔组织的基质细胞会将其线粒体转移到肺细胞。带有借入细胞器的细胞具有更高浓度的细胞燃料三磷酸腺苷（ATP），这些ATP最终会被分配到附近没有接收新线粒体的细胞。

这些患病的肺比没有接受外部线粒体的患病肺显示出更多的恢复迹象。当巴塔查里亚和他的团队目睹线粒体转移的实际过程时，他感到很惊讶。他说：“接下来的几个晚上我们都没怎么睡，太令人兴奋了。”

其他研究暗示，转移的线粒体可能会加速伤口愈合。2021年，巴黎索邦大学的细胞生物学家安妮 - 玛丽·罗德里格斯和她的同事发现，当研究人员将从人类血液中分离出的血小板和干细胞放在一起培养时，血小板会将其线粒体输送给干细胞。在吸收了线粒体后，干细胞释放出有助于形成新血管的分子。当这些细胞被放置在小鼠的皮肤伤口上时，这些伤口比只接受了干细胞或血小板的啮齿动物的伤口愈合得更快。

研究人员怀疑，线粒体功能失调的细胞甚至可能有办法向其邻居请求健康的线粒体，尽管这一过程的确切机制仍不明确。克鲁说：“我们才刚刚开始了解其中涉及的信号传导。”

日常运作

除了其在恢复中的作用，研究人员想知道线粒体转移是否是日常生物学的重要组成部分。初步证据表明，它可能有助于维持健康的组织。去年，珀斯西澳大利亚大学的再生生物学家郑明浩和他的同事发现，小鼠大脑中某些类型的星形胶质细胞会将其线粒体捐赠给血管内壁的细胞。当研究人员破坏这一过程时，血脑屏障变得渗漏，这表明线粒体转移有助于维持这种保护屏障。郑明浩和他的团队此前已经报告过，小鼠骨骼中的线粒体转移可以加速新血管的形成。

布雷斯托夫和他的同事报告说，在健康小鼠中，白色脂肪细胞会将其线粒体转移给巨噬细胞——吞噬细胞碎片的白细胞。在肥胖小鼠中，转移的细胞器数量减少。肥胖小鼠燃烧的能量也比健康小鼠少。布雷斯托夫说，当巨噬细胞的新陈代谢受到干扰时，这些细胞器可能有助于它们发挥功能。

在免疫系统错综复杂的世界中，捐赠的线粒体可能具有抗炎作用，特别是当它们被T细胞——抵御感染和疾病的白细胞吸收时。在细胞培养研究中，智利圣地亚哥安第斯大学的免疫学家帕特里夏·亚历杭德拉·卢斯 - 克劳福德和她的同事发现，一些从干细胞接收线粒体的T细胞产生的炎症分子较少。从类风湿性关节炎患者身上培养的干细胞向T细胞传递的线粒体比健康个体的干细胞少，她说这可能导致了与该疾病相关的慢性炎症。

（图注：红色可见的线粒体通过隧道纳米管从一种骨髓细胞（左上）转移到对抗感染和癌症的T细胞（右下）。图片来源：杰里米·鲍德温）

但卢斯 - 克劳福德说，关于线粒体转移还有许多未解决的问题，包括这些细胞器进入细胞后可能在做什么以及它们能持续多久。“仍然有很多谜团。”

罗德里格斯说，由于缺乏关于细胞为何转移其线粒体的详细信息，很难知道这些细胞交换在心血管疾病和肥胖等病症中可能起到什么具体作用。体内研究只跟踪了少数几种组织类型中的线粒体，很难全面了解这些转移对健康的更广泛影响。

大多数现有研究着眼于相关性：它们记录了细胞在接受捐赠的细胞器后与其他细胞有何不同。但马德里西班牙国家心血管研究中心的分子生物学家何塞·安东尼奥·恩里克斯·多明格斯说，它们没有证明转移的线粒体导致了细胞变化。

研究人员对转移还有其他疑问。尽管这看起来像是一种慈善行为，但研究表明，一些细胞将线粒体作为废物排出。在其他情况下，细胞可能会吸收外部线粒体以获得优势。恩里克斯·多明格斯补充说，究竟是什么促使细胞排出线粒体以及是什么使其他细胞能够吸收它们，目前还不清楚。

他说，还需要更多的工作来研究潜在的不良影响。几项研究表明，癌细胞可以从体内其他细胞窃取线粒体。从这种更恶意的解释来看，线粒体转移似乎有助于癌细胞逃避免疫系统，变得更具侵袭性和对治疗更有抵抗力。研究还表明，癌细胞在从其他细胞吸收线粒体后增殖得更快。

转向治疗

尽管在细胞培养之外尚未得到证实，但有迹象表明线粒体转移可能在人类中发生。十年前，研究人员检测到线粒体在人类血液中自由漂浮。今年1月，一项对一小群癌症患者的线粒体进行取样的研究发现，在一些参与者中，攻击肿瘤的免疫细胞含有来自癌细胞的基因突变线粒体，这似乎阻碍了免疫细胞抵御疾病的能力。

检测和理解线粒体转移的障碍至少部分是由于技术限制。布雷斯托夫说，能够突出线粒体的荧光蛋白标签被认为是金标准方法，但由于它们会改变线粒体功能，在人类中使用风险太大。分析供体细胞和受体细胞的线粒体DNA（mtDNA）序列是推断人体内线粒体转移的唯一可行方法。但布雷斯托夫说，遗传物质的移动并不意味着整个细胞器都发生了转移。

尽管存在未知因素，但许多研究线粒体转移的研究人员表示相信，这种情况至少在人类中偶尔会发生。他们对这一过程的基础生物学研究在很大程度上是出于利用这一过程来改善人类健康的愿望。德国雷根斯堡莱布尼茨免疫治疗研究所的癌症免疫学家杰里米·鲍德温说，如果线粒体转移最终被证明是体内的一个主要生物学过程，它可能会开辟几条潜在的治疗途径。“可能性是无限的。”

多年来，研究人员一直在测试将健康线粒体直接移植到细胞中以治疗与线粒体功能障碍相关病症的想法。这些病症包括罕见的遗传疾病，如利氏综合征（在这种疾病中，神经细胞的死亡会导致癫痫发作和发育迟缓），也包括心脏病和中风。其他研究人员一直在试验一种名为线粒体增强的方法，即在将患病的干细胞回输到人体之前，先在实验室培养皿中将健康的线粒体放入其中。

一些研究人员已经开始开发利用人体自身线粒体转移能力的治疗方法。例如，这一过程也许有一天能被利用来增强当前的T细胞疗法，这种疗法利用人体自身的免疫细胞来对抗癌症。去年，鲍德温和他的同事在培养皿中用基质细胞和T细胞一起培养。基质细胞通过纳米管将其线粒体输送给T细胞，这提高了T细胞的代谢适应性。这些增强的T细胞比没有接受线粒体捐赠的T细胞更有效地侵入小鼠的肿瘤，并且显示出更少的衰竭迹象。

其他研究人员的目标是诱导细胞捐赠它们的线粒体。去年，布雷斯托夫和他的同事将健康小鼠的骨髓移植到患有利氏综合征的小鼠体内。这种移植触发了造血干细胞释放其线粒体，这些线粒体在离开骨髓后进入了几个器官的细胞。线粒体转移与小鼠更好的神经功能和更高的存活率相关。布雷斯托夫说，目前还不清楚这种转移是如何实现这一点的，但这些发现表明这可能是一种可行的治疗方法。

然而，他说，在任何此类治疗能够进入临床之前，研究人员需要更好地理解线粒体转移。他们必须查明具体涉及的机制。他们还需要开发方法来追踪治疗性线粒体在细胞间以及可能向其他器官和组织移动的过程。

布雷斯托夫说：“要解开所有这些生物学奥秘，可能需要几十年的工作。”（《自然》640卷，302 - 304页，2025年）