50年前彻底改变生命科学与医疗健康领域的单抗技术【自然】  

50年前这些分子的发现历程表明，思想的自由交流能催生改变生命的疗法。  

生物化学家乔治·科勒（左）与塞萨尔·米尔斯坦因在单克隆抗体方面的研究，与尼尔斯·耶尔内共同获得1984年诺贝尔生理学或医学奖。图片来源：Bonn-Sequenz/ullstein bild/Getty，Bettmann/Getty  

1975年8月7日，《自然》杂志发表了一篇对现代科学与医疗健康领域产生重大影响的论文。生物化学家乔治·科勒（Georges Köhler）和塞萨尔·米尔斯坦（César Milstein）在这项研究中，描述了一种实验室制备抗体副本的方法——即单克隆抗体1。免疫系统产生的抗体具有特异性，仅针对单一且独特的抗原——抗原是病毒、细菌及其他入侵人体并试图击溃人体防御系统的外来物质所产生的分子。单克隆抗体可大量生产，且能被设计为识别任意目标。它们已成为研究实验室的常用工具。在临床中，单克隆抗体被用于诊断和治疗多种疾病，包括自身免疫性疾病2、过敏症3和癌症⁴。  

加州旧金山基因泰克公司的研究人员安德鲁·陈（Andrew Chan）、格雷格·马丁（Greg Martyn）和保罗·卡特（Paul Carter）在《自然综述·免疫学》上发表的一篇关于抗体疗法过去、现在与未来的文章中指出，截至目前，至少有212种抗体药物已使数千万人受益⁵。2024年，单克隆抗体的全球市场价值约为2500亿美元，预计五年内其价值将翻倍（参见go.nature.com/4muxakf）。  

科勒和米尔斯坦的论文是全球科研人员共同努力探索抗体（包括其起源、结构、作用机制及在人体免疫系统中角色）的巅峰成果。这一切的实现，并未借助如今科学联盟所具备的复杂组织架构与资金支持：当时，大型资助机构（尤其是英国医学研究理事会（MRC）和美国国家癌症研究所）的角色比现在更超脱。这个故事表明，纯粹通过让科学家交流研究成果、交换信息和共享材料，就有可能建立起一个价值数十亿美元的产业。  

20世纪60年代初，米尔斯坦来到英国剑桥的MRC分子生物学实验室（LMB）——当时这里是全球领先的DNA结构研究中心。彼时，科学家们已在理解抗体的基本结构方面取得了一定进展，但对于这类蛋白质如何靶向特定抗原，他们仍一无所知。  

基于生物学家约书亚·莱德伯格（Joshua Lederberg）提出的“体细胞突变（非遗传自父母的DNA变化）是抗体多样性基础”这一理论⁶，米尔斯坦与同为生物化学家的西德尼·布伦纳（Sydney Brenner）提出了一种将这些突变限制在特定基因区域的机制⁷。随着人们对这一想法的兴趣日益浓厚，在实验室中培养产生抗体的细胞的需求也愈发迫切。多个研究小组成功完成了这一步骤，进而使米尔斯坦及其合作者能够在骨髓瘤（一种影响免疫反应关键白细胞的癌症）中通过实验验证他们的理论。这是一项艰巨的工作，尤其是因为体细胞突变极为罕见。“难点在于，没人知道骨髓瘤细胞会结合哪些特定抗原，”医学历史学家 Lara Marks 解释道，她曾在单克隆抗体发明40周年之际，为MRC策划了一场关于单克隆抗体的展览。  

单克隆抗体制备过程示意图。图片来源：NANOCLUSTERING/SPL  

米尔斯坦和科勒通过给小鼠注射特定抗原，并从其脾脏中提取健康的B细胞，解决了这一问题。他们推测，这会触发小鼠体内产生针对该抗原的特异性抗体。随后，他们将产生抗体的B细胞与小鼠骨髓瘤细胞融合，形成一种名为杂交瘤的杂交细胞。借助这项技术，他们能够大量生产具有已知特异性的抗体，几乎不受数量限制。  

米尔斯坦的实验室收到了许多获取细胞系的请求，他们将细胞系免费或低成本地寄给了世界各地的研究人员。这使得其他研究小组能够重复验证这一发明并在此基础上进一步探索，从而催生了如今的单克隆抗体产业。一些政策制定者曾担心，LMB和MRC在知识产权方面的考虑过于迟缓。回过头来看，这种批评并不公平。当时现代生物技术产业尚处于萌芽阶段，过了好几年，美国（和英国）才允许大学为政府资助的研究产生的科学知识申请专利。参与这项突破的众多研究小组，主要是为了回答一个基础科学问题，并且他们是按照当时研究界的惯例开展工作的。  

围绕单克隆抗体发展起来的庞大产业仍在持续扩张，科学家们如今正致力于解决新的问题，例如如何利用人工智能技术设计具有类药物特性的抗体——这项任务比使用此类工具预测蛋白质结构更为复杂。  

单克隆抗体的故事展示了一个改变医疗健康领域的产业，是如何通过一场科学“接力赛”诞生的。50年后的今天，科学格局已发生转变，而且在很多方面都变得更好。然而，资助机构和政策制定者应当思考，有时间限制的资金支持和复杂的管理结构是否有助于突破性发现的产生。但利益相关者不应忽视这项研究中或许最为重要的一点：知识与材料的自由交流能带来丰厚回报。