干细胞化CAR T复苏新策略

通过工程化改造的免疫细胞被证明可以攻击甚至治愈癌症，但如果战斗持续时间过长，这些细胞往往会变得疲惫。现在，两个独立的研究团队找到了一种使这些细胞恢复活力的方法：让它们更像干细胞。

这两个团队发现，如果定制的免疫细胞，即嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞），被设计成具有高水平的特定蛋白质，它们就会获得新的活力。这些增强版的CAR T细胞具有与干细胞相似的基因活动，并且重新获得了抵御癌症的能力。这两篇论文今天发表在《自然》杂志上[1,2]。

论文“为癌症患者的治疗性T细胞工程开辟了新途径”，德克萨斯大学西南医学中心的免疫学家吴拓奇说，他没有参与这项研究。

复苏疲惫的细胞

CAR T细胞是由称为T细胞的免疫细胞制成的，这些细胞从将要接受癌症或其他疾病治疗的人的血液中分离出来。这些细胞经过基因改造，以识别并攻击致病细胞表面的特定蛋白——称为嵌合抗原受体（CARs）——然后将它们重新输注到接受治疗的人体内。

但要让细胞保持足够的活性以消除癌症一直很有挑战性，尤其是在诸如乳腺和肺部的实体瘤中。（CAR T细胞在治疗白血病和其他血癌方面更有效。）因此，科学家们正在寻找更好的方法来帮助CAR T细胞更快地增殖并在体内持续更长时间。

怀着这个目标，由加利福尼亚州斯坦福大学的免疫学家克里斯塔尔·马克奥尔和宾夕法尼亚大学费城的细胞和基因治疗研究员埃文·韦伯领导的一个团队比较了用于治疗白血病患者的CAR T细胞样本[1]。在一些接受者中，癌症对治疗反应良好；在其他接受者中，则没有。

研究人员分析了调节基因活动并作为T细胞中的主开关的细胞蛋白的作用。他们发现了一组41个基因，在与治疗反应良好的CAR T细胞相关的情况下比与反应不佳的细胞更活跃。所有41个基因似乎都受到一个名为FOXO1的主开关蛋白的调控。

然后，研究人员改变了CAR T细胞，使它们产生比平常更多的FOXO1。这些细胞中的基因活动开始看起来像T记忆干细胞，它们能识别癌症并迅速对其做出反应。

然后，研究人员将工程化的细胞注射到带有各种类型癌症的小鼠体内。额外的FOXO1使CAR T细胞在减少实体瘤和血癌方面表现得更好。类似干细胞的细胞比标准的CAR T细胞更彻底地缩小了小鼠的肿瘤，并且在体内的持续时间更长。

主开关分子

由澳大利亚墨尔本彼得·麦考姆癌症中心的免疫学家菲利普·达西、君云·莱和保罗·比维斯领导的另一个团队用不同的方法得出了相同的结论[2]。他们的团队正在研究IL-15的影响，IL-15是一种免疫信号分子，在某些临床试验中与CAR T细胞一起使用。IL-15有助于将T细胞切换到类似干细胞的状态，但这些细胞可能会卡在那里而不是成熟地去对抗癌症。

该团队分析了CAR T细胞中的基因活动，并发现IL-15激活了与FOXO1相关的基因。研究人员设计了CAR T细胞以产生额外高水平的FOXO1，并证明了它们变得更像干细胞，但也达到了成熟并对抗癌症而不会疲劳。“这是理想的情况，”达西说。

该团队还发现，额外高水平的FOXO1改善了CAR T细胞的新陈代谢，使它们在注入小鼠体内时能够持续更长的时间。“我们对效果的大小感到惊讶，”比维斯说。

马克奥尔说，她很兴奋地看到FOXO1在小鼠和人类身上的作用方式相同。“这意味着这是相当基本的，”她说。

虽然马克奥尔说研究人员需要确定哪些人和哪些类型的癌症最有可能对复苏的细胞有良好的反应，但在癌症患者中测试过度表达FOXO1的CAR T细胞可能相当简单。达西说，他的团队已经与临床研究人员就测试CAR T细胞中的FOXO1进行了对话——这些试验可能在两年内开始。

韦伯指出，正在进行的一项临床试验中，患有白血病的人正在接受基因工程改造以产生异常高水平的另一种主开关蛋白c-Jun的CAR T细胞，这也有助于T细胞避免疲劳。该试验的结果尚未公布，但马克奥尔说，她怀疑同样的系统可以应用于FOXO1，并且过度表达这两种蛋白可能会使细胞更加强大。

 How to supercharge cancer-fighting cells: give them stem cell skills (nature.com)