β地中海贫血属于基因单突变遗传病，是经典的分子病。最新批准的这一疗法是利用CRISPR基因编辑技术将患者的 BCL11A基因突变灭活，从而让一种胎儿型β血红蛋白基因表达。胎儿型β血红蛋白一般只在胎儿表达，成年后关闭，关闭是因为BCL11A基因表达。本疗法的逻辑就是灭活一种基因，通过负负得正，启动一种胎儿时期的基因表达。这与美国正在进行的治疗遗传性高胆固醇血症的道理类似，美国的疗法则是对肝脏内PSCK9基因进行灭活，后者是LDL受体蛋白分解的关键酶，PSCK9基因失活能维持LDL受体蛋白水平，LDL受体则能帮助肝脏将胆固醇代谢。从而实现降低胆固醇的效果。

UK first to approve CRISPR treatment for diseases: what you need to know (nature.com)

科学网—首次人体“碱基编辑”试验可降低胆固醇 - 孙学军的博文 (sciencenet.cn)

（血浆中PCSK9浓度主要受肝细胞内的胆固醇水平的调节。·细胞内胆固醇丰富时，转录因子SREBP-2 锚定于内质网上，PCSK9水平较低；当肝细胞内胆固醇水平降低时，转录因子SREBP-2从内质网解离，经囊泡运输至高尔基体，并在高尔基体上活化，活化后的SREBP-2进入细胞核并与转录因子结合位点结合，促进PCSK9的转录和翻译，从而增加血浆PCSK9的浓度。血浆中的PCSK9与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，PCSK9-LDLR结合体经内吞作用进入肝脏细胞内并在溶酶体上被降解，使肝细胞表面LDLR减少。LDLR的减少导致血浆中的LDL-C不能进入肝脏代谢，进而导致血浆LDL-C的水平增高。）

英国药品监管机构批准了一种使用CRISPR基因编辑治疗疾病的疗法，这在世界上尚属首次。这一决定标志着生物技术的又一个高峰，该生物技术自发现以来的十年中经常被誉为革命性的。

这种名为Casgevy的疗法将治疗血液疾病镰状细胞病和β地中海贫血。镰状细胞病，也称为镰状细胞性贫血，可引起使人衰弱的疼痛，β地中海贫血患者可能需要定期输血。

“这是一个具有里程碑意义的批准，为未来CRISPR疗法的进一步应用打开了大门，以潜在治愈许多遗传疾病，”英国牛津大学遗传学家Kay Davies在对英国科学媒体中心的评论中说。

《自然》杂志解释了治疗背后的研究，并探讨了下一步。

哪些研究导致了批准？

药品和保健品监管局（MHRA）的批准是在临床试验取得有希望的结果之后进行的，这些试验测试了一次性治疗，该治疗通过静脉输注给药，由马萨诸塞州波士顿的Vertex Pharmaceuticals和瑞士楚格的CRISPR Therapeutics开发。

镰状细胞病的试验对45名参与者中的29名进行了足够长的随访，得出了中期结果。Casgevy在治疗后至少一年内完全缓解了其中28人的衰弱性疼痛发作。

研究人员还测试了这种治疗严重的β地中海贫血，这种糖尿病通常每月输血一次。在这项试验中，54 名参与者接受了 Casgevy，42 名患者参与的时间足够长，可以提供中期结果。在治疗后至少一年内，39名参与者（占接受治疗者的93%）不需要输注红细胞。其余三人的输血需求减少了70%以上。

基因疗法是如何工作的？

Casgevy 依赖于基因编辑工具 CRISPR，该工具的开发人员在 2020 年获得了诺贝尔化学奖。

镰状细胞病和地中海贫血β是由编码血红蛋白的基因DNA序列错误引起的，血红蛋白是一种帮助红细胞将氧气输送到全身的分子。在镰状细胞病中，异常的血红蛋白会使血细胞畸形和粘稠，导致它们形成团块，从而堵塞血管。这些阻塞会减少组织的氧气供应，从而导致剧烈疼痛，称为疼痛危象。当血红蛋白基因突变导致红细胞中携氧分子水平不足或缺失、红细胞数量减少以及疲劳、呼吸急促和心律不齐等症状时，就会发生β地中海贫血。

临床医生通过从患有这两种疾病的人的骨髓中取出造血干细胞并使用CRISPR编辑这些细胞中编码血红蛋白的基因来管理Casgevy。基因编辑工具：将酶引导到正确 DNA 区域的 RNA 分子和切割 DNA 的 Cas9 酶。一旦 Cas9 酶到达 Casgevy 靶向的基因（称为 BCL11A），它就会切断两条 DNA 链。BCL11A通常可防止仅在胎儿中产生的血红蛋白的产生。通过破坏BCL11A基因，Casgevy释放了胎儿血红蛋白的产生，在镰状细胞或地中海贫血患者中，胎儿血红蛋白与成人血红蛋白β亚基不同。

在将基因编辑的细胞输回体内之前，人们必须接受治疗，使骨髓准备好接受编辑后的细胞。一旦给药，干细胞会产生含有胎儿血红蛋白的红细胞。一段时间后，这通过增加组织的氧气供应来缓解症状。MHRA在一份新闻稿中说：“患者可能需要在医院设施中度过至少一个月，而治疗的细胞在骨髓中占据一席之地，并开始制造具有稳定形式的血红蛋白的红细胞。

Casgevy的安全性如何？

参与试验的受试者正在经历副作用，包括恶心、疲劳、发烧和感染风险增加，但没有发现明显的安全问题。MHRA和制造商正在监测该技术的安全性，并将发布进一步的结果。

围绕这种方法的一个担忧是，CRISPR有时会进行意想不到的基因修饰，并产生未知的副作用。

“众所周知，CRISPR可以导致虚假的基因修饰，对治疗细胞产生未知的后果，”伦敦帝国理工学院的遗传学家David Rueda告诉SMC。“在得出结论之前，必须查看这些细胞的全基因组测序数据。尽管如此，这一宣布让我感到谨慎乐观。

其他国家会批准这些治疗方法吗？

美国食品和药物管理局正在考虑批准Casgevy，其通用名称为exa-cel，用于治疗镰状细胞病;其顾问上个月开会讨论该疗法。欧洲药品管理局也在审查这两种疾病的治疗方法。

就目前而言，这种疗法可能仍然是拥有发达医疗保健系统的富裕国家的储备。“这种治疗可能不容易扩大到能够在低收入和中等收入国家提供治疗，因为它需要技术来获取患者的血液干细胞，将遗传编辑器传递给这些干细胞，然后重新注射这些细胞，”伦敦大学学院的遗传学家Simon Waddington告诉SMC。“它不是一种'现成的'药物，可以很容易地注射或以药丸形式服用，”他说。

要多少钱？

即使在获得批准的地方，Casgevy的高成本也可能限制谁能从中受益。

“挑战在于这些疗法将非常昂贵，因此在全球范围内更容易获得这些疗法是关键，”戴维斯说。

该疗法的价格尚未在英国确定，但估计每位患者的费用约为200万美元，与其他基因疗法的定价一致。

“我们目前还没有为英国制定标价，并专注于与卫生当局合作，以确保符合条件的患者尽快获得报销和准入，”Vertex发言人告诉《自然》杂志。