糖尿病视网膜病变（DR）、早产儿视网膜病变（ROP）等缺血性视网膜病变是工业化国家致盲的首要原因。虽然抗VEGF疗法是当前主流，但部分患者无效或面临副作用风险。科学家们一直在寻找新的治疗靶点。近期，中国科学家在《Nature Communications》发表重磅研究，揭示了血管内皮细胞分泌的关键因子AGGF1在驱动病理性视网膜新生血管形成中的核心作用及其机制，并发现常用降糖药SGLT2抑制剂能早期干预这一通路，为有效治疗带来了全新希望！

想象一下，视网膜上本应精密有序的血管网络，在糖尿病或缺血环境下变得混乱不堪、脆弱渗漏，最终可能导致失明——这就是缺血性视网膜病变的可怕之处。谁在幕后操控着这场血管的“失控生长”？

• 临床证据：研究团队首先在糖尿病模型小鼠（db/db）的视网膜中，以及增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）患者的玻璃体液中发现，一种名为血管生成因子1（AGGF1） 的蛋白水平显著升高。更关键的是，在糖尿病患者房水中，AGGF1水平已高于健康对照，且随着病程从糖尿病进展到非增殖期（NPDR）再到增殖期（PDR），AGGF1水平逐步攀升！这强烈提示AGGF1与疾病进展密切相关。

• 动物模型验证：在模拟人类PDR和ROP的氧诱导视网膜病变（OIR）小鼠模型中，研究者观察到，在病理性新生血管疯狂生长的阶段（P17），视网膜内皮细胞（EC）内的AGGF1表达量也同步激增。通过精妙的免疫荧光共定位技术，他们清晰地看到，升高的AGGF1蛋白特异性地富集并共定位于新生血管的内皮细胞上，而在星形胶质细胞或小胶质细胞中则很少见。这直接点明了内皮细胞是病理性AGGF1的主要来源。

结论一： 内皮细胞在糖尿病和缺血应激下，大量分泌促血管生成因子AGGF1，其异常升高是视网膜病理性血管新生的关键生物标志物和潜在驱动因素。

图 1 | AGGF1 在 db/db 小鼠视网膜及增生性糖尿病视网膜病变（PDR）患者玻璃体液中表达升高

既然AGGF1升高与病变同步，那么抑制它是否能逆转局面？研究者构建了内皮细胞特异性敲除AGGF1基因的小鼠（Cdh5-Cre Aggf1fl/fl）。

• 显著疗效： 在OIR模型的关键病理阶段（P17），与正常表达AGGF1的小鼠相比，内皮AGGF1缺失的小鼠视网膜表现出：

• 无血管区面积显著缩小： 意味着缺血区域减少，血管修复能力增强。

• 病理性新生血管丛（NVTs）面积大幅减少： 直接抑制了破坏性的、混乱的血管增生。

• 血管渗漏（红细胞渗出）明显减轻： 表明血管屏障功能得到改善，更成熟稳定。

• 炎症细胞（如巨噬细胞）浸润减少： 提示AGGF1可能还参与调控视网膜炎症反应，其缺失有助于减轻炎症损伤。

• 生理血管不受影响： 重要的是，在正常氧环境下，内皮AGGF1的缺失并不影响视网膜血管的正常发育过程。这表明靶向AGGF1可能特异性针对病理性血管新生，对健康血管影响较小。

结论二： 特异性清除内皮细胞产生的AGGF1，能有效改善视网膜缺血、抑制病理性血管新生、减少血管渗漏和炎症，从而显著缓解缺血性视网膜病变的进展，且不影响生理性血管生成。

图 2 | 内皮细胞 AGGF1 缺失显著改善氧诱导视网膜病变（OIR）模型中的病理性新生血管形成

AGGF1是如何指挥内皮细胞进行这场“失控建设”的呢？研究者深入细胞内部，揭示了其分子“作战计划”：

1. 缺氧是“启动开关”： 高糖或缺血导致视网膜缺氧，激活了关键的缺氧感应因子HIF-1α。研究者证明，HIF-1α能直接结合到AGGF1基因的启动子区域，像一把钥匙打开了AGGF1表达的“开关”。这解释了为何在糖尿病高糖环境或缺血的OIR视网膜中，内皮AGGF1会飙升。

2. AGGF1的“左膀右臂”：TNFSF12/FN14信号轴， AGGF1本身并不能单打独斗。研究发现：

• AGGF1与肿瘤坏死因子配体超家族成员12（TNFSF12，又称TWEAK） 直接结合。

• TNFSF12的受体是成纤维细胞生长因子诱导因子14（FN14，即TNFRSF12A）。TNFSF12与FN14结合后，会形成特定的信号复合物。

• 关键发现： AGGF1本身不直接结合FN14，但它能强力促进TNFSF12与FN14的结合！ 当AGGF1被敲低时，TNFSF12与FN14的“牵手”效率大大降低。可以说，AGGF1是TNFSF12-FN14这对“效应器”结合的强力“催化剂”。

3. 驱动细胞“增殖引擎”： TNFSF12/FN14信号被AGGF1“催化”激活后，其下游作用是什么？研究者发现，在体外培养的人视网膜微血管内皮细胞（HRMECs）中：

• 敲低AGGF1或TNFSF12，都会导致关键的细胞周期蛋白（CyclinA2, CyclinD1）和细胞周期依赖性激酶（CDK1） 表达显著下降。

• 内皮细胞的增殖、迁移和体外成管能力（血管新生的关键步骤）也随之大幅减弱。

• 协同效应： 单独过表达AGGF1或TNFSF12对细胞周期蛋白的提升有限，但同时过表达两者则能显著提升这些蛋白水平并强力促进内皮细胞增殖。这完美印证了AGGF1通过促进TNFSF12-FN14结合来激活下游信号通路，进而“踩下”细胞周期的“油门”，驱动内皮细胞大量增殖，最终导致病理性血管新生。

结论三： 内皮AGGF1是病理性血管新生的核心指挥官。它响应缺氧信号（HIF-1α）而上调，并通过充当“分子媒人”，强力促进TNFSF12与其受体FN14结合，激活下游信号，最终驱动内皮细胞周期进程，导致其过度增殖和迁移，形成破坏性的新生血管。

图 3 | AGGF1 促进 TNFSF12 与 Fn14 的结合以增强血管生成

机制如此清晰，直接靶向AGGF1或其通路能否成为新的治疗手段？

• 靶向AGGF1/TNFSF12： 研究者在OIR小鼠模型中进行了玻璃体内注射实验：

• 注射抗AGGF1抗体或抗TNFSF12抗体，均能有效减少视网膜无血管区和病理性新生血管丛面积。

• 联合狙击效果更佳： 同时注射抗AGGF1和抗TNFSF12抗体，比单独注射任何一种抗体效果都更显著！这验证了AGGF1-TNFSF12-FN14轴作为治疗靶点的有效性。

• 协同抗VEGF： 更有意义的是，同时靶向AGGF1和VEGF，比单独使用抗VEGF抗体更能有效抑制新生血管！这为对抗VEGF治疗效果不佳的患者提供了新的联合治疗思路。

图 4 | 抗 AGGF1 治疗可抑制视网膜血管生成

• 惊喜发现-SGLT2抑制剂的早期干预： 常用的糖尿病药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i，如达格列净） 被证明能延缓糖尿病视网膜病变进展。本研究揭示了其潜在新机制：

• 给予db/db小鼠SGLT2i（达格列净），能显著增加视网膜厚度、减少无细胞毛细血管数量，保护视网膜结构。

• 关键机制： SGLT2i治疗显著降低了db/db小鼠视网膜中AGGF1以及下游细胞周期蛋白（CyclinA2, CyclinD1, CDK1）的水平。

• 体外实验证实： 在高糖环境下，SGLT2i处理HRMECs，同样能下调AGGF1和细胞周期蛋白，并恢复内皮细胞正常的增殖和迁移能力。

• 意义： 这表明SGLT2i可能通过早期抑制AGGF1信号通路（特别是高糖诱导的AGGF1表达），来发挥其对视网膜的保护和治疗作用。这为SGLT2i的临床应用增添了重要的理论基础。

结论四： 靶向AGGF1/TNFSF12/FN14信号轴（如特异性抗体）是治疗缺血性视网膜病变极具前景的新策略。常用降糖药SGLT2抑制剂被证实能早期抑制该通路，为糖尿病视网膜病变的防治提供了新的药物作用机制和希望。

图 5 | SGLT2 抑制剂通过降低 AGGF1 水平减轻病理性新生血管形成

这项研究清晰地描绘了一条导致缺血性视网膜病变中病理性血管新生的关键通路：

缺氧 (HIF-1α) → 内皮细胞AGGF1 ↑ → 促进 TNFSF12-FN14 结合 → 激活细胞周期 → 内皮细胞过度增殖/迁移 → 病理性新生血管形成。

核心突破在于：

1. 锁定核心“指挥官”： 首次在体内外系统性地证实了内皮细胞来源的AGGF1是驱动视网膜病理性血管新生的核心因子。

2. 揭秘“作战计划”： 阐明了AGGF1通过协调TNFSF12/FN14信号来激活细胞周期、驱动内皮细胞增殖的全新机制。

3. 验证“狙击方案”： 证明靶向AGGF1或其通路（抗体中和、内皮特异性敲除）能有效改善病变。

4. 发现“意外援军”： 揭示了SGLT2抑制剂发挥视网膜保护作用的新机制——早期抑制AGGF1通路。

5. 提供“联合战术”： 提示AGGF1抑制剂与VEGF抑制剂联用可能效果更佳。

图 6 | 内皮细胞源性 AGGF1 减轻缺血性视网膜病变的机制示意图

展望： 这项研究不仅为理解缺血性视网膜病变的发病机制提供了重要见解，更重要的是，它明确了内皮AGGF1及其信号通路作为治疗新靶点的巨大潜力。未来，开发针对AGGF1或其下游分子的特异性疗法（如单抗、小分子抑制剂），或优化现有药物（如SGLT2i）的应用策略，有望为众多饱受糖尿病视网膜病变、ROP等疾病困扰的患者带来更有效、更安全的治疗选择，守护他们的“光明”未来。

参考文献：

Ying Cheng, et al.,2025，Endothelial AGGF1 promotes retinal angiogenesis by coordinating TNFSF12/FN14 signalling.Nature Communications.