树形大分子(Dendrimer)是由小分子“核心”向外重复进行精确的支化反应，所得到的一类具有高度支化结构的三维球形单分子纳米材料。重复的支化反应可以得到一系列径向的同心层，即“代数(Generation, Gn)”，并在表面保留大量的末端官能团。树形大分子具有纳米级尺寸(1~100 nm)、高度支化的分子结构、海绵状的空腔以及丰富的表面官能团，这些结构特点使其在催化、药物递送和纳米医学等领域展现出广阔的应用前景。

        树形大分子的快速、精准合成及其化学组分的可控调控是高分子合成领域的难点。基于此，中山大学陈永明教授团队石毅副教授和侯王蒙副研究员等利用一类具有“反应增强中间体活性(RERI)”机制的铜催化炔基-叠氮环加成反应(CuAAC), 发展了一种可以超快、精准合成核-壳结构树形大分子的普适性方法，如图1所示。该策略的RERI效应来源于1,3-三叠氮结构，主要原理是：当炔基与和1,3-三叠氮结构中任何一个叠氮基团反应后，原位生成的三唑环与铜催化剂形成络合物，从而有效地促进邻近叠氮基团与炔基的反应，且反应速率远大于前一步CuAAC反应。

       作者设计合成了两种具有1,3-三叠氮外围基团的多叠氮功能性树形分子“核”(C-9N₃和C-27N₃)和一系列焦点为炔基的树形分子“壳”(ay-dendron), 如图2所示。从分子结构分析，C-9N₃和 C-27N₃分子是代数分别为2和3的三叉树形分子，表面分别含有9和27个叠氮端基。因此以C-9N₃或C-27N₃作为“核”结合收敛法合成的树形大分子将增加2或3次迭代数，并且所得的树形大分子的结构将更加致密，端基更加丰富。为了验证C-9N₃和C-27N₃分子作为“核”结合收敛法合成树形大分子的可行性，作者合成了两类典型的炔基焦点树形分子，即 ay-PAMAM G_n(n=2,3)和ay-Bis-MPA G_n(n=2,3,4)。

图2 C-9N₃和C-27N₃分子的合成路线

作者首先开展了1,3-三叠氮化合物(Iso-3N₃)和炔基焦点化ay-PAMAM G₃的CuAAC模型反应，如图3所示。MALDI-TOF谱图证明当Iso-3N₃和ay-PAMAM G₃在摩尔比为1:1的条件下反应时(即 [―ay]:[―N₃] = 1:3), 得到了单取代、双取代和三取代三唑环产物。SEC结果表明该模型反应主要生成三取代产物(产率为93%), 而单取代产物仅占约7%，双取代产物含量较低难以计算。SEC和MALDI-TOF结果证明该反应生成三取代产物的反应速率远大于生成单、双取代产物的反应速率。这是因为当Iso-3N₃中任意一个叠氮基团发生CuAAC反应后，生成的三唑环与铜离子形成络合物并加速邻近叠氮基团的反应。因此，可以预测，通过基于1,3-三叠氮结构的C-9N₃和C-27N₃分子作为“核”结合收敛法将有利于在较低的[―ay]:[―N₃]投料比下高效、快速合成具有精确结构的树形大分子。

图3 (a) Iso-3N₃和ay-PAMAM G₃ 的CuAAC反应路线, 投料比为[―N₃]:[―ay]:[CuSO₄·5H₂O]:[AA] = 1:0.33:0.2:1, (b) 反应后产物的MALDI-TOF MS 谱图, (c) Iso-3N₃和ay-PAMAM G₃在不同投料比例下进行的CuAAC反应所得到的产物的SEC曲线.

随后，作者以C-9N₃(G₂)为核，以ay-PAMAM G₃为壳合成5代PAMAM G₂₊₃，并探究该CuAAC的反应动力学。如图4所示，动力学结果显示该CuAAC反应在5分钟内即可反应完全，FTIR、SEC、NMR和MALDI-TOF表征有力证明了该反应的高效性以及成功合成了具有精确结构的树形大分子。最后，作者分别以C-9N₃和C-27N₃为壳，以ay-PAMAM G_n(n=2,3)和ay-bis-MPA G_n(n=2,3,4)为壳，制备了一系列4-7代树形大分子，MALDI-TOF等表征手段证明这些树形大分子均具有完美的分子结构。

图4 (a) SEC监测C-9N₃ 和ay-PAMAM G₃的CuAAC反应动力学, (b) [―N₃]基团的转化率随时间变化散点图, 以及目标产物PAMAM G_2+n (n=2,3) 的 (c) 红外谱图, (d) SEC曲线, (e) 核磁谱图以及 (f) MALDI-TOF MS谱图.

       最后作者利用DLS和AFM分析了树形大分子的形貌和尺寸，如图5所示。DLS结果表明树形大分子的尺寸可以通过代数精准调控。对于相同代数的G₃₊₂和G₂₊₃树形分子，前者因具有更加致密的分子结构而展现出更大的尺寸。AFM图片证明树形大分子为尺寸均匀的球状纳米颗粒。

图5 (a) PAMAM G_2+n (n=2,3), Bis-MPA G_2+n(n=2,3,4) 和Bis-MPA G_3+n(n=2,3,4)的DLS粒径分布图, (b) PAMAM G₂₊₃的AFM高度图.

 本文报道了一种利用具有反应增强中间体活性(RERI)机制的CuAAC反应结合收敛法合成高代数核-壳结构树形大分子的新方法，即利用一类外围含有1,3-三叠氮基团的 C-9N₃和 C-27N₃树形分子为“核”，以焦点为炔基的树形分子为“壳”单元，通过CuAAC反应快速高效制备高代数核-壳结构树形大分子。

 相关成果以研究论文形式即将在《高分子学报》2025年第4期印刷出版，论文的第一作者分别为中山大学材料科学与工程学院硕士研究生蒋希晗和周英庆，通信联系人为中山大学材料科学与工程学院侯王蒙副研究员和石毅副教授。

蒋希晗, 周英庆, 游世超, 殷秀哲, 侯王蒙, 石毅, 陈永明 . 具有“反应增强中间体活性”机制的CuAAC点击反应结合收敛法超快制备核-壳结构树形大分子 .高分子学报, doi: 10.11777/j.issn1000-3304.2024.24263Jiang, X. H.; Zhou, Y. Q.; You, S. C.; Yin, X. Z.; Hou, W. M.; Shi, Y.; Chen, Y. M.Ultrafast synthesis of core-shell dendrimers by CuAAC click reaction with “reaction-enhanced reactivity of intermediates” mechanism via a convergent strategy. Acta Polymerica Sinica, doi: 10.11777/j.issn1000-3304.2024.24263CSTR: 32057.14.GFZXB.2024.7325