“肺部像结了疤”？——这种可怕的疾病叫特发性肺纤维化 (IPF)，就像肺部在悄悄 “变硬”，最终连呼吸都成了奢望。不过！最近 Nature Communications 的新研究带来了好消息：科学家揪出了导致肺部纤维化的 “元凶”，还找到了现成的 “拆弹工具”！

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肺部的 “硬化危机”:

从柔软到僵硬的噩梦

特发性肺纤维化 (Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 是一种慢性进行性间质性肺疾病，患者肺泡会被过量的“细胞外基质”(就像肺部的“支架材料”) 堆积填满，原本柔软有弹性的肺变得又硬又脆，就像被水泥封住的海绵，无法正常收缩舒张^[1]。更可怕的是，它的中位生存期只有 2-4 年，比很多癌症还凶险！

过去大家以为，这种“支架材料”主要是成纤维细胞过度分泌的。但新研究发现，肺泡 Ⅱ 型上皮细胞 (alveolar type Ⅱ epithelial cells，ATII) 这个“肺管家”才是关键推手 — 当它出问题时，会主动“指挥”肺部纤维化，让病情雪上加霜^[2]。

图 1. 诱导肺纤维化的关键过程。肺反复损伤导致 ATII 细胞 (橙色) 受损^[2]。

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揪出 “幕后黑手”:

YAP 蛋白的 “失控开关”

科学家通过单细胞 RNA 测序 (scRNASeq) 发现，IPF 患者的 ATII 细胞里，YAP 的蛋白异常活跃，像个“失控的开关”^[3]。

正常情况下，YAP 负责调节细胞的生长和修复，但在 IPF 中，它变得 “过度亢奋” (图 2A)。研究人员对对照和 IPF 组织进行了免疫组织化学分析，并证实了 scRNASeq 数据，发现活性核 YAP 表达增加，主要在与可见上皮重塑区域相关的肺泡上皮细胞中，而 TAZ 表达主要见于纤维化中的间充质细胞 (图 2B)。重要的是，还观察到在仅有中度组织学损伤的 IPF 肺区域中存在异常的 YAP 激活，这表明 YAP 的变化可能是 IPF 发展中的早期事件 (图 2B)。而在纤维化小鼠肺的“看起来正常”区域中，包括用 DC-Lamp 标记的 ATII 细胞中，核 YAP/TAZ 主观上有所增加 (图 2C)。重要的是，这些区域尚未经历广泛的重塑，并且肺部硬度值仍在正常肺组织范围内。

这些正好支持这一假设：即使在肺部还没明显变硬的早期阶段，YAP 就已经开始“搞事”了，这说明它可能是疾病早期干预的好靶点！

图 2. YAP/TAZ 在 IPF 中的异常上皮中上调并活跃^[3]。

A. 公开的 scRNA-Seq 数据显示 IPF 和供体（对照）肺远端（肺泡）上皮细胞中细胞类型特异性基因表达 (IPFcellatlas.com: GSE135893)。B. 供体组织、中度纤维化 IPF 和完全纤维化 IPF 组织切片上 YAP、TAZ、上皮和间质标志物的代表性免疫组织化学染色。n ?= 6 供体，n ?= 6 中度纤维化 IPF，n = ?13 完全纤维化 IPF。C. 在 PBS 和Bleo 治疗 14 天后的小鼠肺石蜡切片上，对 Yap/Taz 和 Dc-Lamp（肺泡 II 型细胞标志物）进行代表性免疫荧光染色。上行比例尺为 20 微米。下行是 5 倍数码变焦。n = ?5 PBS，n ?= 8 Bleo。D. 使用补充表1中的 Hippo 通路基因，对来自肺基因组研究联盟 (LGRC) 数据集的对照受试者 (n ?= 91)、IPF (n ?= 100) 和 COPD (n ?= 144) 患者样本进行微阵列分析的主成分分析 (PCA)。

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YAP 的 “帮凶” LOX——

让肺部 “变硬” 的 “强力胶水”

YAP 不会 “孤军作战”，它最关键的 “帮凶” 是赖氨酸氧化酶 (LOX)。从小鼠肺中分离的原代正常和纤维化 ATII 细胞后发现，YAP/TAZ 的核表达在纤维化 ATII 细胞中显著增加，而 YAP/TAZ 主要存在于正常 ATII 细胞的胞质溶胶中 (图 3A、B)。研究确认了 ATII 细胞中 LOX 基因和蛋白的表达情况，并且在 YAP/TAZ 基因沉默后其表达有所降低，这表明 YAP/TAZ 对纤维化 ATII 细胞中 LOX 表达的调控作用可能有助于形成纤维化的细胞外基质微环境 (图 3D、E)。LOX 就像 “强力胶水”，专门负责把胶原蛋白 “粘” 在一起：正常情况下，它适量工作让肺部支架稳固；但在 YAP 的过度指挥下，LOX 过量分泌，导致胶原蛋白疯狂交联，形成坚硬的纤维瘢痕。

数据显示，IPF 患者肺部的 ATII 细胞和异常基底样细胞中，LOX 的表达量远超健康人，且与 YAP 的活性高度相关。在人类肺切片实验中，LOX 蛋白刚好聚集在 YAP 活跃的肺泡区域，形成 “YAP-LOX - 胶原蛋白” 的恶性循环 — 肺部越硬，YAP 越活跃；YAP 越活跃，肺部越硬 (图 3H)。

图 3. 纤维化 ATII 细胞中的 YAP/TAZ 调节 LOX 分泌和胶原交联^[3]。

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现成的 “拆弹药”:

老药新用的惊喜

既然 YAP 是 “元凶”，那抑制它行不行？科学家想到了一种已获批的老药 — 维替泊芬 (Verteporfin, Vp)，原本用于治疗眼科疾病。实验结果让人惊喜：

? 小鼠实验：用 Verteporfin 抑制 YAP 后，博来霉素 (Bleomycin, Bleo) 诱导肺纤维化模型小鼠的生存率从 62.5% 提升到 93.7% (存活率：PBS-veh (10/10)、PBS-VP (10/10)、Bleo-veh (10/16)、Bleo-VP（15/16)) (图 4A)，细胞浸润和组织密度的降低 (图 4D、E)，肺部胶原蛋白减少 (图 4F)，呼吸功能明显改善。

图 4. 药理学抑制 YAP-TEAD 可提高生存率并减轻体内实验性肺纤维化^[3]。

? 人类肺组织实验：在取自 IPF 患者的肺切片实验中，Verteporfin 同样展现出神奇功效。研究人员将 Verteporfin 作用于这些肺切片，通过一系列生化检测手段发现，Verteporfin 能够显著降低 LOX 的活性 (图 5B-D)。LOX 作为促进胶原蛋白交联的关键酶，其活性降低直接导致胶原蛋白交联程度大幅减少。原本在 IPF 患者肺部因过度交联而形成的坚硬瘢痕组织，在 Verteporfin 的作用下逐渐变软。

图 5. Verteporfin 抑制 YAP-TEAD 可降低人体离体纤维化肺组织中的 LOX 和纤维化标志物^[3]。

Verteporfin 发挥作用的机制就像一个精准的 “分子开关”。YAP 需要与它的搭档 TEAD 结合形成复合物，才能启动下游一系列促进纤维化的基因表达程序。而 Verteporfin 就像一个 “障碍物”，能够特异性地阻断 YAP 和 TEAD 的结合。当 Verteporfin 进入细胞后，它与 YAP 蛋白结合，改变 YAP 的构象，使得 YAP 无法与 TEAD 正常相互作用，从而破坏了 YAP-TEAD 复合物的形成。从根源上切断了纤维化信号的传导，后续 LOX 的表达上调、胶原蛋白交联增加等促进肺部纤维化的一系列事件也随之被遏制，如同切断了引发肺部纤维化 “多米诺骨牌” 的起始环节，阻止了纤维化进程的持续恶化。

图 6. IPF 中肺上皮细胞驱动的恶性 Hippo-YAP/LOX 介导的细胞外基质 (ECM) 重塑循环^[3]。

对 IPF 患者来说，这意味着：

? 早期干预可能逆转病情：YAP 在疾病早期就活跃，未来或许能通过检测 YAP 活性提前发现风险；

? 老药新用加速治疗：Verteporfin已经获批，不用从零开始研发，可能更快进入临床；

? 不止于 IPF：YAP-TEAD 通路在肝、心脏纤维化中也可能起作用，这项发现可能惠及更多纤维化疾病患者。

当然，研究人员也提到，目前还需要更多临床试验验证，但这无疑为被 IPF 困扰的患者打开了一扇新窗户！

[1] Liu C, He Y. Research Progress in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis with Lung Cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2020 Aug 20;23(8):695-700. Chinese. 

[2] Confalonieri P, et al. Regeneration or Repair? The Role of Alveolar Epithelial Cells in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF). Cells. 2022 Jun 30;11(13):2095. 

[3] Wagner DE, et al. Inhibition of epithelial cell YAP-TEAD/LOX signaling attenuates pulmonary fibrosis in preclinical models. Nat Commun. 2025 Aug 2;16(1):7099.