近期，2025 年美国癌症研究协会年会公开了 KRAS 靶点领域的许多重大研究进展，强调了 KRAS 在靶向治疗领域的重要地位。让小M带你了解针对 KRAS 靶向治疗的最新发展和面临的挑战吧~

在过去 40 年的药物靶向研究中，KRAS (Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog) 一直被认为是 “不可成药”靶点。近年来，针对 KRAS 的直接靶向药物取得了令人惊讶的进展，尤其是 KRAS ^G12C 抑制剂，如Sotorasib (AMG510)，Adagasib (MRTX849) 和Fulzerasib (GFH925)，在临床试验中取得了令人鼓舞的结果。然而，与其他靶向治疗相比，它们的疗效有限。虽然 G12C 是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的主要 KRAS 突变亚型，但是，G12D 在结直肠癌 (CRC) 和胰腺导管腺癌 (PDAC) 中更为普遍存在。这些事实促使人们去开发更多靶向非 KRAS ^G12C 突变的抑制剂。

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KRAS 突变和癌症

KRAS 基因突变在癌症中频发，包括胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌等^[1][2]。最常发生的激活突变是在密码子 12 (G12)、13 (G13)、和 61 (Q61)上的单核苷酸置换，其中绝大多数突变发生在 G12 上，G12D、G12C 和 G12V 则是最常见的突变亚型^[2][3]。G12C 突变阻断 GAP 与 KRAS 的结合，从而抑制 GTP 水解并将 G12C 突变体 KRAS 锁定在其活性状态。活性 KRAS 通过 MAPK 和 PI3K 途径诱导信号转导，促进细胞增殖、生长和存活，从而促进肿瘤发生^[1][4]。G12V 是第二常见的 KRAS 突变，它会导致 MAPK 通路的异常激活，并促进肿瘤的发生和转移。

图 1. RAS 突变在各种主要癌症类型中的发生率^[5]。

A．不同主要癌症类型中 KRAS (绿色)， HRAS (黄色)，和 NRAS (粉色) 突变频率的分布情况。 B. KRAS 突变亚型在癌症中的发生频率：上为非小细胞肺癌；中为胰腺导管腺癌；下为结直肠癌。 

KRAS 属于大鼠肉瘤病毒癌基因 (Rat sarcoma viral oncogene family, RAS) 的家族成员之一，可将 GTP 水解为 GDP。在正常生理条下，在非活性 GDP 结合状态和活性 GTP 结合状态之间循环，将细胞外信号转导至细胞内部。受体酪氨酸激酶 (RTK) 激活后，鸟苷酸交换因子 (GEF) 与 KRAS 结合并促进结合的 GDP 交换为 GTP，从而将 KRAS 切换到活性状态^[6]。GAPs 通过加强 GDP 和 KRAS 之间的结合来维持 KRAS 的非活性状态。

图 2. RAS 信号通路^[5]。

受体酪氨酸激酶（RTKs）通过促进 GEF（如 SOS1）将 GDP 换成 GTP 的过程来促进 RAS 蛋白的激活。活跃的 RAS 会驱动众多促癌通路。

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成功靶向 KRAS ^G12C

KRAS 体积较小，表面光滑，导致小分子难以与 KRAS 结合。KRAS 表面除了 GTP 结合袋外，没有其他区域可以与小分子结合，但靶向 GTP 结合袋相当困难^[1]。因此长久以来 KRAS 都被认为是 “不可成药” 的靶点。

switch-II 口袋的发现促进了临床应用的特异性 KRAS 抑制剂的发展，目前特异性 KRAS ^G12C 的抑制剂已被引入临床实践，其中 Sotorasib (AMG510) 和 Adagasib (MRTX849) 分别于 2021 年和 2022 年被  FDA 批准上市，  Fulzerasib (GFH925) 在 2024 年首次获得中国批准。这 3 种药物被用于 KRAS ^G12C 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗。

Sotorasib 和 Adagasib 的单药治疗在结直肠癌中的客观缓解率 (ORR) 均显著低于非小细胞肺癌。研究表明 EGFR 的激活是导致结直肠癌缓解率较低的原因之一，而同时使用 EGFR 抑制剂与 BRAF 抑制剂联合治疗则能够克服这一问题^[7]。Sotorasib 与 Panitumumab (一种 EGFR 抑制剂) 联合使用可将无进展生存期 (PFS) 提高至 5.6 个月，而接受 trifluridine-tipiracil (三氟尿苷-替吡嘧啶) 或 Regorafenib (多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制 VEGFR1/2/3，PDGFRβ，Kit，RET 和 Raf-1) 治疗的 KRAS ^G12C 突变型晚期结直肠癌患者组的 PFS 仅为 2.2 个月^[8]。Adagrasib 与 Cetuximab (一种 EGFR 抑制剂) 联合使用时，客观缓解率也有所提高，达到 30.2%^[9]。基于这些发现，FDA 于 2024 年批准了这种联合疗法用于 KRAS ^G12C 突变型结直肠癌。

此外，目前几种间接的泛 KRAS 抑制剂（通过靶向调节 KRAS 活性的蛋白来实现调控 KRAS 活性) 正在临床开发阶段。勃林格殷格翰宣布了一种 SOS1（一种鸟嘌呤核苷酸交换因子) 抑制剂 BI-1701963 正处于临床一期试验阶段，它可以破坏 SOS1 介导的 KRAS 的核苷酸交换。此外，鉴于 SHP2 在 KRAS 激活过程中发挥了不可或缺的作用，一些 SHP2 抑制剂（如 TNO155、RMC-4630 和 JNJ-3068) 正在进行早期临床试验^[10]。

表 1. FDA 批准的 KRAS ^G12C 抑制剂临床试验

缩写词: objective response rate (ORR); progression-free survival (PFS); disease control rate (DCR); overall survival (OS).

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KRAS^G12D 抑制剂

由于其他 KRAS 突变的高流行率，针对其他突变选择性抑制剂以及泛 KRAS 抑制剂的开发也在进行中，一部分新型 KRAS 抑制剂正在进行临床试验。特别是 KRAS ^G12D 已成为开发新型抑制剂的方向，因为该突变占所有 KRAS 突变的约 28%，并且是胰腺导管腺癌和结直肠癌中最常见的突变^[5]。目前，还没有获得 FDA 批准的针对 KRAS ^G12D 的特异性抑制剂， KRAS ^G12D 突变的癌症代表着一个重要的未满足的医疗需求。

图 3. 临床在研的 RAS 抑制剂^[5]。

靶向 G12C 的抑制剂共价结合到 KRAS ^G12C 突变体中的半胱氨酸残基，使蛋白质稳定在非活性的 GDP 结合状态。遗憾的是，这一策略不适用于 KRAS ^G12D，因为 KRAS ^G12D 突变体中的天冬氨酸残基的羧基亲核性弱于半胱氨酸的巯基^[2]。这种差异导致了如 MRTX849 等化合物对 KRAS ^G12C 具有显著作用，但对 KRAS ^G12D 没有影响。

由于无法直接靶向，Mirati Therapeutics 公司基于 MRTX849 的结构将烯酰胺基团替换为哌嗪基团开发出了 MRTX1133^[2][3]。MRTX1133 的哌嗪基团与 KRAS ^G12D 的天冬氨酸残基之间形成离子键从而实现非共价结合。MRTX1133 与 KRAS ^G12D 的非共价结合阻止了核苷酸交换和效应 RAF 的结合，抑制了 KRAS 下游通路激活所必需的蛋白质-蛋白质相互作用^[2][3]。由于 MRTX-1133 的设计是基于 MRTX849 的结构，因此其他靶向 G12C 的药物也可以经过修饰，使其对 G12D 突变的癌症具有反应性。

图 4. KRAS 突变抑制剂与 KRAS 结合示意图^[2]。

A. AMG510 与 KRAS ^G12C 的 Switch-II 口袋（紫色）结合；B. MRTX1133 与 KRAS ^G12D 结合。

RMC-9805 的开发策略与 MRTX1133 不同。RMC-9805 首先在 KRAS ^G12D 与亲环素 A 之间形成非共价键，从而形成 KRAS、亲环素 A 和 RMC-9805 的三元复合物，导致 RMC-9805 与天冬氨酸缓慢地共价结合，阻断 KRAS 效应蛋白的不可逆下游结合^[3]。这种相互作用通过破坏 KRAS ^G12D 的下游信号效应分子 (如 RAF)，选择性且持续地修饰 KRAS ^G12D，从而诱导细胞凋亡并抑制细胞增殖。

在接受至少 14 周 RMC-9805 治疗的 KRAS ^G12D 突变的胰腺导管腺癌患者中，客观缓解率 (ORR) 为 30% (n=12)，疾病控制率 (DCR) 为 80% (n=32)^[11]。此外，RMC-9805 显示出了出色的安全性特征，并且在不同剂量下总体耐受性良好。这些结果表明，RMC-9805 具有令人鼓舞的临床表现。

图 5. RMC-9805 对胰腺导管腺癌患者具有抗肿瘤活性^[11]。

MRTX1133 和 RMC-9805 只在 KRAS ^G12D (ON；GTP 结合) 处于活性状态时与其结合。相比之下，VS-7375 (GFH375) 在活性状态和非活性状态 (OFF；GDP 结合) 下都能与 KRAS ^G12D 结合。因此，与仅在活性状态或仅在非活性状态下抑制 KRAS ^G12D 的化合物相比，VS-7375 更有可能更完全地抑制 KRAS ^G12D 信号传导和肿瘤生长。VS-7375 在体内多种 KRAS ^G12D 肿瘤模型中作为单药或与包括 cetuximab 在内的其他抗癌药物联合使用时都表现出良好的抗肿瘤活性^[12]。这些结果支持对 VS-7375 用于治疗 KRAS ^G12D 突变癌症患者的临床评估。

图 6. 使用 VS7375、RMC-9805 或 RMC-6263 治疗接种了 LS513 结肠癌细胞（KRAS ^G12D 突变）的小鼠 28 天^[12]。

图 7. 使用 VS-7375 或 cetuximab 治疗接种了 LS513, AsPC-1 或 LU876 细胞（KRAS ^G12D 突变）的小鼠^[12]。

其他 KRAS ^G12D 抑制剂包括 HRS-4642、TH-Z835、JAB-22000 和 ERAS-4 等也正在开发。还有一种 KRAS ^G12D 降解剂 ASP3082 通过将 KRAS ^G12D 与 E3 泛素连接酶结合促进蛋白降解^[3]。

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小结

特异性 KRAS ^G12C 抑制剂改变了 KRAS 突变癌症的治疗格局，使许多 KRAS 突变癌症患者受益。不幸的是，对 KRAS 抑制剂的先天和获得性耐药阻碍了它们的发展，使这些新药的疗效降低甚至无效。作为常见的 KRAS 突变之一。KRAS ^G12D 驱动高度免疫抑制的肿瘤微环境，并表现出强大的致癌潜力。因此，开发 KRAS ^G12D 抑制剂以及其他泛 KRAS 抑制剂是 KRAS 靶向治疗的新方向。

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[2] Zhu, Chunxiao et al. Mol Cancer. 2022 Aug 4;21(1):159. 

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[4] O'Sullivan, Éabha et al. Cancers (Basel). 2023 Mar 7;15(6):1635. 

[5] Isermann, Tamara et al. Trends Cancer. 2025 Feb;11(2):91-116.  

[6] Toribio, María Luisa, and Sara González-García. Int J Mol Sci. 2023 Jan 10;24(2):1383. 

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[12] VS-7375 (GFH375): An oral, selective KRAS G12D (ON/OFF) inhibitor with potent anti-tumor efficacy as single agent and in combination with other anticancer therapies in preclinical models.