目前，全球肥胖人口超过20亿，约占世界人口的30%。不仅如此，肥胖还会引发2型糖尿病、高血压、肿瘤、抑郁症和焦虑症等多种并发症，进而影响人类健康。

限制饮食和运动是体重管理的传统手段，但这些方法难以长期坚持。如今，药物干预逐渐成为肥胖治疗的常见方式。利拉鲁肽、艾塞那肽和司美格鲁肽 (均属于胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂，Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonist，GLP-1RA) 等常见肥胖治疗药物，能通过增强葡萄糖代谢，延迟胃排空并抑制食欲等方式使患者体重减轻，并降低患心血管疾病的风险。不过，GLP-1RA在临床应用中仍面临诸多问题，比如胃肠道副作用、口服和注射导致的患者依从性差等。为了规避这些局限性，研究人员研发了新型药物递送系统。其中，经皮贴剂作为一种对患者友好的非侵入性替代方式备受关注。首先，经皮给药能绕过胃肠道代谢，最大限度地减少全身副作用。其次，经皮给药能维持稳定的血液药物浓度并减少给药频率从而提高患者的依从性。这些特性使经皮贴剂成为GLP-1药物递送的理想方式。最新研究表明，化学增强剂和纳米载体系统能提高大分子药物的皮肤渗透性，现代贴剂的多层设计允许活性化合物的持续释放，这表明将经皮贴剂应用于解决GLP-1RA注射及口服给药带来的弊端方面具有巨大的潜力。

近期，来自温州大学生命与环境科学学院的闻靖老师在 Biology 期刊上发表文章。在这项研究中，他们开发了一种GLP-1RA经皮贴剂，该贴剂将GLP-RA的治疗效果与经皮递送的优势相结合，使用高脂饮食诱导的C57BL/6J肥胖小鼠模型，评估GLP-1RA经皮贴剂给药在降低体重和改善代谢方面的能力。这项研究解决了当前GLP-1RA治疗肥胖的局限性，为肥胖及其相关病症提供了一种新型有效的治疗方案。

研究过程与结果

1.给药方式对小鼠体重和体脂的影响

司美格鲁肽的给药方式对体重增长有显著影响。在7周治疗期期间，注射组和经皮给药组 (TDDS) 的体重均呈缓慢增加趋势，但增长速率显著低于对照组 (图1A)。对照组的平均每周体重增长量最高(3.83 克/周，图1B)，其次是注射组(1.52 克/周，图1B)和 TDDS 组(1.15 克/周，图1B)。此外，注射组的褐色脂肪组织重量显著低于对照组和TDDS组，而对照组与TDDS组之间无显著差异(图1F)，说明注射给药GLP-1RA能够影响机体的非颤抖性产热能力。

图1. 司美格鲁肽治疗 (注射vs.经皮给药) 对C57BL/6J雄性小鼠体重 (A)、体重增加量 (B)、褐色脂肪组织 (F)、皮下脂肪 (C)、内脏脂肪 (D)、睾丸周脂 (E)、肠系膜脂肪 (G) 和总脂肪含量 (H) 的影响。数据以平均值±标准误表示，*表示p < 0.05，**表示p < 0.01，***表示p < 0.001。

2.给药方式对小鼠代谢的影响

三组小鼠的每日代谢率均呈现明显的昼夜节律，表现为夜间高于日间 (图2A、C)。虽然三组间静息代谢率方面没有显著的组间差异 (图2B)，但TDDS组的日间代谢率显著高于注射组，而注射组与对照组之间无差异 (图2C)。

图2. 司美格鲁肽治疗 (注射vs.经皮给药) 对C57BL/6J雄性小鼠代谢率 (A、C) 和静息代谢率 (B) 的影响。

3.给药方式对小鼠器官质量的影响

经皮给药组 (TDDS) 的胃重量 (图3A)、小肠重量 (图3B)、大肠重量 (图3D) 和总消化道重量 (图3E) 均显著降低低于其他两组，而对照组和注射组之间无显著差异。此外，与对照组相比，注射组和TDDS组的胴体重量更低 (图3F)，而盲肠重量在各组间无显著差异 (图3C)。上述结果表明经皮给药组通过减轻消化道重量减少能量摄入和吸收。

图3. 司美格鲁肽治疗 (注射vs.经皮给药) 对C57BL/6J雄性小鼠器官重量的影响。司美格鲁肽经皮贴剂对胃重量 (A)、小肠重量 (B)、盲肠重量 (C)、大肠重量 (D)、总消化道重量 (E)和胴体重量 (F) 有显著影响。

4.给药方式对小鼠摄食相关基因表达的影响

与对照组和注射组相比，经皮给药组的NPY (图4A)、CART (图4B)和AgRP (图4D) 水平更低， POMC (图4C) 水平更高。这些结果表明，经皮给药组能够有效的抑制食欲。

图4. 司美格鲁肽经皮给药对C57BL/6J雄性小鼠下丘脑摄食相关神经肽NPY (A)、CART (B)、POMC (C)、AgRP (D) 和ObRb (E) 的基因表达的影响。

5.给药方式对小鼠行为的影响

在高架十字迷宫测试中，与对照组和注射组 (组间无显著差异) 相比，经皮给药组的进臂次数 (图5D)、开放臂进入次数 (图5E) 和开放臂停留时间 (图5G) 均显著增加，表明经皮给药组的小鼠焦虑样行为减少。

在旷场试验中，与注射组和对照组 (这两组间无显著差异) 相比，TDDS组显著提高了小鼠的活跃度 (图6C)、线性度 (图6D)、活动时间 (图6F)、总移动距离 (图6G) 和平均速度 (图6H)，但减少了活动次数 (图6E)。这表明经皮给药组的活动性增强。

图5. 司美格鲁肽经皮给药对C57BL/6J雄性小鼠在高架十字迷宫测试中的进臂次数 (D)、开放臂进入次数 (E) 和开放臂停留时间 (G) 的影响。

图6. 司美格鲁肽经皮给药对C57BL/6J雄性小鼠在旷场试验中的活跃度 (C)、线性度 (D)、活动次数 (E)、活动时间 (F)、总移动距离 (G) 和平均速度 (H) 的影响。

研究总结

与注射组相比，司美格鲁肽通过经皮给药方式能够实现更优越的减重效果：经皮给药组通过减轻消化道重量并调节摄食神经肽的表达来减少能量摄入。与此同时，经皮给药组通过提高身体活动水平并增加BAT质量来促进能量消耗。此外，与注射组相比，经皮给药组没有增加机体的焦虑行为，对情绪和行为更为有益。总之，该研究表明经皮递送司美格鲁肽具有优越的临床安全性，为肥胖治疗提供了一种新颖、高效和低风险的治疗方案。

本文的通讯作者是温州大学生命与环境科学学院的闻靖老师，温州大学本科生李文静、蔡睿霖为共同第一作者，该论文的发表受到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金和温州市基础科学研究项目的资助。

阅读英文原文：https://www.mdpi.com/3319622

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/biology

Biology 期刊介绍

主编：Jukka Finne, University of Helsinki, Finland; Andrés Moya, University of Valencia and CSIC, Spain

期刊主要涵盖细胞生物学、发育生物学、进化生物学、生物化学与分子生物学、微生物学等所有生物领域。期刊被Scopus、SCIE (Web of Science)、PubMed等重要数据库收录。

2024 Impact Factor：3.5 (JCR Q1*)

2024 CiteScore：7.4 (Q1**)

Time to First Decision：17.4 Days

Acceptance to Publication：2.5 Days

* JCR Q1 at "Biology"

** CiteScore Q1 at "General Agricultural and Biological Sciences"