2023年10月27日，来自西班牙卡迪斯大学和哈雷斯-德拉弗龙特拉大学医院的研究团队在 Toxins 期刊发表了一项突破性研究，揭示了倍半萜内酯 (Sesquiterpene Lactones, SLs) 对初级纤毛形成 (纤毛发生) 的调控作用。这项研究为纤毛病 (ciliopathies) 和肿瘤治疗提供了新的潜在药物靶点，具有重要的科学和临床意义。

图. 本研究中使用的测试化合物

研究背景与意义

初级纤毛是一种存在于几乎所有细胞表面的非运动性细胞器，负责感知和传递细胞外信号，调控细胞分化、增殖和稳态。纤毛的结构或功能异常与多种发育障碍 (如纤毛病)、心脏病和癌症密切相关。然而，目前针对纤毛功能障碍的治疗手段仍然有限。

倍半萜内酯是一类植物来源的天然化合物，具有广泛的生物活性，包括抗肿瘤和抗炎作用。尽管其药理作用已被广泛研究，但其对初级纤毛形成的影响尚未被探索。本研究首次揭示了五种倍半萜内酯 (grosheimin、costunolide及α-、β-、γ-cyclocostunolide) 对纤毛发生的调控作用，为相关疾病的治疗提供了新思路。

研究过程与结果

1. 倍半萜内酯对细胞活力和细胞周期的影响

研究团队首先评估了五种倍半萜内酯对人视网膜色素上皮细胞 (RPE-1) 的细胞毒性和细胞周期的影响。结果显示，在10 μM浓度下，这些化合物对细胞活力无显著影响，且不干扰细胞周期进程。这一发现表明，倍半萜内酯对纤毛形成的影响并非通过改变细胞周期实现，而是直接作用于纤毛发生过程。

2. 倍半萜内酯对早期纤毛发生的抑制作用

通过血清饥饿和细胞松弛素D (CytD) 诱导纤毛形成，研究发现所有测试的倍半萜内酯均能显著抑制早期纤毛发生。其中，costunolide和α-cyclocostunolide的效果最为显著，将纤毛形成率降低至5%以下。值得注意的是，这些化合物并未影响已形成纤毛的长度，表明其作用靶点可能集中在纤毛发生的初始阶段，如纤毛膜与母中心体的对接过程。

3. Grosheimin对晚期纤毛发生的促进作用

在纤毛形成的晚期阶段 (纤毛稳定和延伸期)，grosheimin表现出独特的促进作用，显著提高了纤毛形成率和长度。这一发现表明，grosheimin可能通过激活纤毛组装通路或抑制纤毛分解通路来增强纤毛稳定性。这种特性使其成为治疗纤毛过短或纤毛形成障碍疾病 (如Bardet-Biedl综合征) 的潜在候选药物。

研究总结

本研究首次揭示了倍半萜内酯对初级纤毛形成的调控作用，并提出了以下关键结论：

1. 早期纤毛发生的抑制：costunolide和α-cyclocostunolide等化合物通过干扰纤毛膜与中心体的对接过程，显著抑制纤毛形成，可能适用于依赖纤毛信号的肿瘤 (如髓母细胞瘤) 治疗。

2. 晚期纤毛稳定的促进：grosheimin能够增强纤毛的稳定性，为纤毛病 (如短纤毛相关疾病) 的治疗提供了新方向。

3. 潜在药物开发价值：这些天然化合物具有低毒性和高特异性的特点，可作为新型抗癌或纤毛病治疗药物的先导分子。

未来的研究将进一步探索这些化合物的分子靶点，并评估其在动物模型中的疗效。这项研究不仅拓展了倍半萜内酯的生物活性谱，也为纤毛相关疾病的治疗开辟了新的药物开发途径。

阅读英文原文：https://www.mdpi.com/2538468

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/toxins

Toxins 期刊介绍

主编：Jay Fox, University of Virginia, Charlottesville, USA

本期刊主要涵盖生物体产生的各类毒素及其相关研究领域。

2024 Impact Factor：4.0

2024 CiteScore：8.2

Time to First Decision：18.4 Days

Acceptance to Publication：2.8 Days