|
本研究发现心肌梗死可以时空特异性地提升AAV心脏转导效率。在时间维度,小鼠心肌梗死三天后注射AAV时,AAV转导心脏的效率达到峰值,可达5倍增幅。在空间维度,心肌梗死增强的AAV心肌细胞转导事件主要发生在梗死边缘区。AAV增强效应的分子机制与心脏局部血管通透性增加和心肌细胞代谢重塑相关。上述效应可显著增强心梗后心脏基因编辑效率,改善小鼠心肌梗死的基因治疗结局。因此,心脏疾病的动态演变可对心脏基因递送产生重要影响,为优化基因治疗方案提供新思路。
中文标题:心肌梗死增强心脏靶向的体内基因递送
英文原题:Myocardial infarction creates a critical time window for AAV-based cardiac gene transfer
通讯作者:
郭宇轩, 北京大学心血管研究所
董尔丹, 北京大学心血管研究所
高 霏, 首都医科大学附属北京安贞医院
第一作者:
陈功烈, 北京大学
关键词:心肌梗死;腺相关病毒;基因递送;基因治疗;基因编辑
背景介绍
基因治疗依赖基因递送载体高效靶向地递送遗传物质。AAV因其心血管组织递送效率和靶向性的优势而成为心血管领域重要的基因递送载体,但其在临床中的心脏转导效率仍有待提升。AAV基因递送的优化策略多聚焦于AAV自身的工程化改造,却忽视疾病微环境对递送效率的影响。心肌梗死(MI)引发的血管损伤、缺氧及代谢重塑等病理过程可能影响AAV转导,但其核心分子机制及对基因治疗效果的影响尚不明晰。
研究成果
1. 心肌梗死对AAV心脏基因递送的时空特异性增强效应
本研究对MI后不同时间点的小鼠经尾静脉注射AAV,发现心脏中的AAV 基因及其表达在心肌梗死后前三天逐渐增加,最高可达5倍增幅,随后逐渐下降(图1a-b)。心脏缺血再灌注(I/R)模型也存在AAV增强效应,但比MI模型中的效果要弱得多(不超过2倍增幅,图1c)。心脏免疫荧光染色发现AAV增强效应主要富集在梗死边缘区(图1d)。因此,MI对AAV心脏基因递送产生时空特异性增强效应。
2. AAV增强效应受血管通透性和心肌细胞代谢重塑调节
本研究进一步探讨MI相关免疫、代谢、血管等病理变化对AAV心肌基因转导的影响,发现心肌梗死后三天的心脏血管通透性显著增强(图2a)。硝酸甘油诱发的血管扩张可模拟MI造成的AAV增强效应,但不能进一步增强MI的效应(图2b-c)。低氧低糖条件处理的心肌细胞也展现增强的AAV转导(图2d-f)。然而,炎症因子或炎症细胞的干预不影响AAV心肌细胞转导。因此,血管通透性和代谢性心肌细胞重塑是MI增强AAV转导的机制。
3. 应用AAV增强效应改善心肌梗死基因治疗结局
AAV-ABE心脏基因编辑已知可减少CaMKIIδ氧化,缓解MI相关心肌损伤。本研究对比在MI三天前或三天后注射AAV-ABE对MI结局的影响(图3a),发现MI三天后注射AAV对心功能的改善作用优于MI三天前注射AAV(图3b-d),这种现象与“越早干预,疗效越好”的传统认知相反,可能受MI对AAV的增强效应影响。分析证实,在MI三天后注射AAV-ABE,可利用AAV增强效应实现更高效的心脏基因编辑和更有效的CaMKII抑制效果(图3e-f)。因此,利用 MI 介导的 AAV 增强作用有可能改善MI 基因治疗的结局。
未来方向
本研究未来将进一步挖掘MI促进AAV心脏转导的机制,探究其对心脏基础和转化研究的影响,开发增强心脏靶向递送的新策略。
主要作者简介
郭宇轩 北京大学心血管研究所研究员、血管稳态与重构全国重点实验室独立PI。研究方向为:1)心脏发育与病理生理;2) 基因编辑与基因治疗;3) 干细胞与类器官技术。作为通讯作者在Circulation、Circulation Research、Nature Cardiovascular Research等国际主流期刊上发表论文多篇。主持国家自然科学基金青年科学基金项目(B类)。
董尔丹 中国工程院院士,北京大学心血管研究所所长、血管稳态与重构全国重点实验室主任。长期从事交感 / 肾上腺素受体对心血管功能调控机制研究和医学研究创新体系建立与战略规划实施等科技工程管理研究。主编《血管生物学(第 2 版)》《淋巴管生物医学》《医学科技管理学概论》,发表论文200余篇。牵头创建中国病理生理学会血管医学专业委员会,促进我国血管医学基础与临床研究发展,获何梁何利基金科学与技术进步奖等。
高 霏 首都医科大学附属北京安贞医院主任医师,博士生导师。主要从事心血管疾病临床诊疗及介入治疗,擅长冠心病复杂疑难病变临床转化研究。在European Heart Journal、Circulation Research、Science Advances等高水平杂志发表学术论文,多次获ESI高被引文章及热点文章。
陈功烈 北京大学病理生理学博士研究生,研究兴趣为缺血性心脏疾病的病理生理学分子机制以及AAV心脏基因治疗。
引用本文
Gonglie Chen, Yueyang Zhang, Zhanzhao Liu,etal.,Myocardial infarction creates a critical time window for AAV-based cardiac gene transfer. Fundamental Research.
https://doi.org/10.1016/j.fmre.2025.06.012
原文链接(复制到浏览器中查看):
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667325825003243
关于Fundamental Research
Fundamental Research是由国家自然科学基金委员会主管、主办的综合性英文学术期刊。创刊于2021年,期刊立足反映国家自然科学基金资助的优秀成果,全方位报道世界基础研究前沿重要进展和重大创新性成果,提升中国基础研究和中国科学家在国际科学界的显示度和影响力,为中外科学家打造一个高端的国际学术交流平台。内容涵盖数学物理、化学化工、生命科学、地球科学、工程与材料科学、信息科学、管理科学、健康医学、交叉科学等领域,设置Article、Review、Highlight、Perspective、Commentary、Letter和News&Views等栏目。期刊已被ESCI、Scopus、DOAJ、PubMed、CAS(美国化学文摘社)、CSCD(中国科学引文数据库)、CSTPCD(中国科技论文与引文数据库)等国内外知名数据库收录。2024年影响因子6.3,位于综合性期刊Q1区。2024年入选中国科技期刊卓越行动计划二期英文梯队期刊项目。欢迎广大科研工作者关注、投稿、引用!
期刊主页:
www.keaipublishing.com/en/journals/fundamental-research/
文章阅读:
www.sciencedirect.com/journal/Fundamental-Research
投稿系统:
www.editorialmanager.com/fmre
Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )
GMT+8, 2025-8-2 18:42
Powered by ScienceNet.cn
Copyright © 2007- 中国科学报社