SRPX2是一种硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPG），具有显著的N-糖基化特征，这种糖基化会影响其构象、相互作用及功能，N327S突变增强糖基化并影响其功能便是例证。SRPX2在多种疾病中发挥着多重作用。在癌症，如胃癌、胰腺癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤中，SRPX2通过TGF-β、PI3K/AKT、Wnt/β-连环蛋白以及FAK/SRC/ERK等信号通路，促进细胞增殖、迁移、侵袭及导致化疗耐药，并与不良的预后相关。SRPX2在神经发育中也扮演关键角色；其基因突变与语言障碍、自闭症谱系障碍（ASD）以及可能与罗兰多癫痫有关（与GRIN2A等相互作用）。SRPX2是一种具有补体调控蛋白重复结构域的蛋白质，在突触形成中发挥关键作用，并调节补体介导的突触修剪过程。此外，SRPX2还通过TGF-β信号通路参与特发性肺纤维化的发生，通过μPAR/整合素信号通路促进血管生成，通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路保护心肌梗死，并与其他疾病有关。SRPX2的功能作用具有情境依赖性，例如在肺部表现为促纤维化作用，而在心脏则具有保护作用，且它参与关键信号通路，这凸显了其作为治疗靶点的潜力，尽管仍面临抑制剂特异性等挑战。

SRPX2（含寿司重复序列的X连锁蛋白2）是一种多功能调控蛋白，近期被证实与多种病理状况相关。在最近发表于Glycoscience & Therapy的一篇综述中，研究人员探讨了SRPX2在癌症进展、神经系统疾病和纤维化疾病中发挥作用的分子机制。

I. SRPX2的表达模式和结构特征

SRPX2最初于1999年被鉴定为SRPUL（白血病中上调的寿司重复序列蛋白），是位于X染色体（Xp22.1）上的一个基因，在人类和小鼠组织中广泛表达，在罗兰多皮层等脑区神经元中表达尤为显著，即在神经发育和语言处理中发挥作用。从结构上看，SRPX2属于sushi重复序列蛋白家族，具有三个sushi/CCP结构域和一个HYR结构域。SRPX2基因突变（如p.Tyr72Ser、p.Asn327Ser）与罗兰多癫痫、智力障碍和言语失用症等神经发育障碍之间的关联存在争议，尽管其致病性尚存争议，尤其是对于p.Asn327Ser突变，该突变在人群中具有一定频率，且可能与GRIN2A突变存在上位性相互作用。这些突变会破坏糖基化和蛋白质折叠，损害神经元功能。SRPX2是一种新型硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPG），其糖基化可调节其稳定性、与其他结构的作用和功能。SRPX2还可与肝细胞生长因子（HGF）结合，促进血管生成，并与FOXP2相互作用参与突触形成和发声。尽管已获得这些见解，但SRPX2在疾病中的确切作用机制仍不明确。

II. SRPX2在疾病中的潜在作用

SRPX2作为细胞信号通路的关键调控分子在多种人类疾病中发挥着至关重要的作用。

癌症：SRPX2被认为是一种促癌驱动因子。其与多种癌症（胃癌、胰腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、骨肉瘤、食管鳞状细胞癌、口腔鳞状细胞癌、胶质母细胞瘤、急性髓系白血病、皮肤黑色素瘤）相关。它通过促进细胞增殖、迁移、侵袭、转移、血管生成以及对化疗、免疫治疗逃逸产生耐药性来推动肿瘤进展。SRPX2通过影响包括TGF-β、PI3K/AKT/mTOR、Wnt/β-连环蛋白、Hippo/YAP、FAK/SRC/ERK等关键信号通路，并与μPAR相互作用来实现这一过程。在这些癌症中，SRPX2高表达与预后不良和侵袭性增强密切相关，因此它可视为潜在的预后生物标志物和治疗靶点。

罗兰多癫痫和语言障碍：与双侧脑沟周围多小脑回畸形、癫痫、言语困难（失用症）和智力障碍相关。SRPX2在FOXP2-SRPX2/μPAR通路中发挥作用，调节与语言相关的突触可塑性和大脑皮层发育。

自闭症谱系障碍（ASD）：基因变异（如剪接位点突变）及动物模型研究显示，SRPX2缺乏可能通过干扰突触密度，以及通过与C1q相互作用扰乱补体介导的突触修剪过程，进而导致社交障碍和沟通异常。

创伤性脑损伤（TBI）：创伤性脑损伤后SRPX2水平急性下降可能提示下丘脑-垂体轴功能障碍，这表明其有潜力作为早期诊断生物标志物。

特发性肺纤维化（IPF）：SRPX2呈过度表达状态，并通过TGF-β1/SMAD3/SRPX2正反馈环路促进纤维化进程，推动成纤维细胞向肌成纤维细胞转化及胶原蛋白沉积。沉默SRPX2基因展现出潜在治疗价值。

心肌梗死（MI）：在缺血/再灌注（I/R）损伤后，SRPX2表达降低。它通过减少细胞凋亡和内质网应激发挥心脏保护作用，其机制可能涉及抑制PI3K/Akt/mTOR通路。

血管生成：SRPX2通过与μPAR和整合素αvβ3相互作用，作为促血管生成因子发挥作用，激活PI3K/Akt和Ras/MAPK/FAK通路，促进内皮细胞迁移和出芽。

胚胎干细胞分化：作为NFATc3和c-JUN的下游靶点，SRPX2调控人胚胎干细胞的谱系分化和上皮-间质转化（EMT）。

IgA肾病（IgAN）：SRPX2被鉴定为与IgA肾病相关的关键分泌基因，可能与肾小管间质纤维化有关。

糖尿病周围神经病变（DPN）：生物信息学分析将SRPX2鉴定为重要枢纽基因，其可能参与与糖尿病周围神经病变发病机制相关的炎症、细胞外基质重塑和免疫调节过程。

III. 结论

SRPX2作为一种具有多种功能的关键分子崭露头角：它在多种癌症中表现为癌症发生密切相关基因，在神经发育和神经系统疾病中作为关键调控因子，同时在纤维化、心血管损伤、血管生成等疾病进程中发挥重要作用。这些特性使SRPX2成为极具潜力的预后和诊断生物标志物，以及跨多个疾病领域治疗干预的候选靶点。未来研究需将结构生物学与计算药物设计相结合，这种多学科协同方法对于攻克当前挑战、实现临床环境中SRPX2活性的精准调控至关重要。

该项研究现已发表在期刊Glycoscience & Therapy上，供领域内学者阅读、下载：

期刊简介

Glycoscience & Therapy是由中国科学院上海药物研究所(SIMM)与中科中山药物创新研究院(ZIDD)联合主办的国际开放获取期刊，致力于推动糖科学领域的前沿研究与临床转化。作为糖科学领域的多学科交叉平台，本刊聚焦糖合成、糖结构解析、糖生物功能、糖生物工程、糖组学、糖药物开发等核心方向，同时涵盖糖科学与材料学、纳米技术、人工智能、临床医学等领域的交叉融合。期刊旨在促进学术界、工业界与医疗界的深度合作，加速糖科学成果向实际应用的转化。

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