以下是针对三阴性乳腺癌（TNBC）铁死亡治疗新策略的综合分析，结合近期前沿研究提炼的核心进展与创新方向：

🔬 一、组学驱动的药物-HIFU联合疗法

核心机制 通过整合转录组学、药物敏感性数据库（GDSC）及HIFU（高强度聚焦超声）

干预后的细胞转录组数据，筛选出11种与HIFU协同诱导铁死亡的药物，

其中组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）帕比司他（Panobinostat） 效果最显著1。 HIFU通过温和热效应上调炎性因子（如IL-6），使肿瘤细胞处于“铁死亡敏感态”；

帕比司他则通过抑制HDAC活性（降至基线1/50），

解除对铁死亡关键基因 SIRT3 的转录抑制（表达降至19.17%），导致线粒体抗氧化防御崩溃1。 递送系统与疗效 构建血小板仿生脂质体（Pan-PML），利用血小板膜CD47蛋白逃避免疫清除，

并通过P-选择素靶向肿瘤，使肿瘤蓄积量提高3.1倍1。 在4T1荷瘤小鼠模型中，联合疗法使肿瘤完全消退率达50%，肺转移减少87.6%，

并诱导长期免疫记忆（二次接种肿瘤抑制率100%）1。

⚗️ 二、纳米技术增强铁死亡诱导

光热-催化纳米酶（MCMSFT） 刘贻尧团队开发的双响应性纳米酶具备CAT/POD/GPx三重酶活性，

通过光热效应改善肿瘤缺氧，同时触发凋亡和铁死亡。

光热治疗与铁死亡协同激活 “铁死亡-免疫双向扩增环路”：

铁死亡释放的损伤分子促进CD8⁺T细胞浸润（增加4.8倍），而IFN-γ分泌进一步加剧铁死亡2。 放疗增敏纳米药物（DP-HBN/RA） pH响应性纳米药物在X射线辐照下降低辐射抵抗蛋白GPX4表达，

同时激活cGAS-STING免疫通路，改善T

🌿 三、天然产物靶向铁死亡通路

海洋真菌衍生物（Penicilazaphilone C, PAC） 通过MDM2/p53/SLC7A11/GPX4轴诱导铁死亡：PAC抑制MDM2表达，激活p53，

下调胱氨酸转运体SLC7A11和抗氧化酶GPX4，导致脂质过氧化累积。在动物实验中使肿瘤体积缩小50%3。 隐丹参酮衍生物（CT-1） 靶向铁蛋白重链FTH1，促进NCOA4介导的铁蛋白自噬，

同步诱导TNBC细胞和促肿瘤的 N2型中性粒细胞（N2-TANs） 发生铁死亡，重塑免疫微环境567。

🦠 四、靶向肿瘤微环境与免疫协同

双重铁死亡诱导策略 N2-TANs因脂质积累丰富而对铁死亡敏感。CT-1选择性清除促肿瘤的N2-TANs，

同时杀死TNBC细胞，阻断其促血管生成（VEGF/MMP-9）和转移（NETs释放）作用57。 铁死亡-免疫治疗联合 GPX4抑制剂联合免疫检查点阻断可显著激活T细胞，在腔面雄激素受体型

（LAR）TNBC中效果尤为突出10。

🧪 五、铜死亡与铁死亡的协同机制

TNBC通过AKT1磷酸化修饰铜死亡关键蛋白FDX1，获得铜死亡抵抗性。

联合使用AKT1抑制剂与铜离子载体可协同诱导铜死亡，逆转耐药性8。

💎 总结与展望

当前TNBC铁死亡治疗策略的核心创新点在于： 多模态联合：物理疗法（HIFU/光热/放疗）重塑肿瘤微环境，增强药物递送与铁死亡敏感性； 精准靶向：组学筛选、纳米递送系统（如血小板仿生脂质体）及双重细胞靶向

（肿瘤细胞+N2-TANs）提升治疗特异性； 免疫协同：铁死亡释放的免疫原性物质激活适应性免疫，形成自我扩增的抗肿瘤循环125。 未来需进一步探索不同亚型TNBC的铁死亡敏感性差异，优化时空可控的联合方案，

并推动天然产物及纳米药物的临床转化。