前列腺癌淋巴转移是其进展和不良预后的关键环节，

近年研究揭示了多种突破传统认知的新机制。以下从分子机制、

临床诊疗到治疗策略进行系统解析：

🔬 一、突破传统VEGF-C依赖：EVs-circPDLIM5/YY1-PROX1轴 1

传统理论认为淋巴转移主要依赖VEGF-C信号，

但约30%的转移病例中VEGF-C表达正常，提示其他机制存在。 circPDLIM5的发现与功能 在327例前列腺癌患者队列中，淋巴结（LN）阳性患者尿液/血清来源的细胞外囊泡（EVs）中，

环状RNA circPDLIM5表达显著升高（诊断AUC=0.89）。其通过以下途径驱动淋巴转移： hnRNPA2B1介导的包装：hnRNPA2B1识别circPDLIM5的GGAG基序，

将其特异性装载入EVs。 YY1-PROX1转录激活：EVs被淋巴内皮细胞（HLECs）内化后，

circPDLIM5募集转录因子YY1至PROX1启动子区，

增强组蛋白修饰（H3K27Ac/H3K4me3），激活PROX1（淋巴管发育核心调控因子）。 促进淋巴管生成：动物实验中，过表达circPDLIM5使淋巴结体积增大2倍，

淋巴管密度（LYVE-1⁺）增加，且独立于VEGF-C通路。 临床意义 该机制为诊断提供了新型液体活检标志物（尿EVs-circPDLIM5），

并提示靶向hnRNPA2B1结合位点或阻断YY1-PROX1互作的潜在治疗价值。

⚙️ 二、GILT-cofilin通路：重塑细胞骨架促迁移 28

γ-干扰素诱导的溶酶体硫醇还原酶（GILT）在前列腺癌中高表达，

通过稳定丝切蛋白（cofilin）驱动转移： 竞争性结合cofilin：GILT与Src激酶竞争结合cofilin，抑制其酪氨酸磷酸化，

阻断泛素-蛋白酶体降解途径，延长cofilin半衰期。 肌动蛋白动力学失衡：稳定的cofilin促进F-肌动蛋白解聚为G-肌动蛋白，

降低F-actin/G-actin比值，增强细胞迁移能力（Transwell实验迁移率提升2倍）。 体内验证：GILT敲除后，小鼠肺转移结节减少50%，

患者中GILT高表达与高Gleason评分、短生存期显著相关。

🧪 三、临床诊疗技术创新：精准预测与影像突破

PSMA PET诺莫图预测模型 3 多中心研究（n=437）验证了整合PSMA PET参数的预测模型

（如阿姆斯特丹-布里斯班-悉尼模型），其预测淋巴结转移的AUC达0.81，

优于传统Briganti模型（AUC 0.75）。PSMA PET特异性达95.4%，

但灵敏度仅47.7%，提示需联合分子标志物（如circPDLIM5）提升检出率。 锁骨上淋巴结转移新认知 7 18F-PSMA-1007 PET/CT发现7.9%初诊高危患者存在锁骨上淋巴结转移

（均伴盆腔/腹膜后转移），颠覆了传统“罕见转移”认知。其与高PSA（中位37 ng/ml）、

高Gleason评分显著相关，提示需扩大影像扫描范围。

💊 四、治疗策略创新与未来方向

寡转移灶的精准放疗 59 OLIGOPELVIS试验表明，对盆腔淋巴结寡复发（≤6个病灶）患者，

高剂量挽救性放疗（47.5 Gy）联合6个月ADT，5年无转移生存率达59%，

总生存率92%，且3级以上毒性发生率<5%。 靶向耐药与谱系可塑性 4610 双阴性前列腺癌（DNPC）：KMT2C缺失通过下调ASPP2，

激活ΔNp63-SREBP1c轴，促进脂肪酸合成及HRAS棕榈酰化，驱动MAPK信号通路致耐药4。 多西他赛耐药：ASPN/STMN1互作激活Wnt/β-catenin通路，

诱导EMT和干细胞特性，靶向该轴可逆转耐药10。

联合ATR/CHK1抑制剂或HDAC抑制剂是突破策略6。

🔭 五、总结与展望

前列腺癌淋巴转移研究已从单一VEGF-C通路拓展至多维度机制： 诊断：液体活检（EVs-circRNA）与PSMA PET模型提升早期检出率； 治疗：靶向circPDLIM5包装（hnRNPA2B1抑制剂）、

阻断GILT-cofilin互作、联合放疗与脂肪酸合成抑制剂

（如SREBP1c抑制剂）是新兴方向； 挑战：时空异质性导致的耐药需动态监测（如ctDNA追踪克隆演化），

并探索免疫微环境与代谢重编程的协同作用。

💡 未来重点：

针对“EVs-代谢-表观遗传”网络的联合干预策略

（如工程化EVs递送circRNA抑制剂联合FAK抑制剂）

可能成为突破淋巴转移治疗瓶颈的关键。