方寸之间观生死：器官芯片应用于衰老与再生研究

——by 齐云龙

衰老是复杂的生物学过程，是多种常见疾病的主要风险因素。传统衰老研究依赖短寿命动物模型和二维（2D）细胞培养，但其与人类衰老的相关性存在争议。微流控技术，特别是器官芯片（Organ-on-a-Chip，OoC），能够弥合动物模型与人类之间的生物学差距，有望为延年益寿贡献新策略。

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背景：衰老研究的挑战与

传统模型的局限性

Science杂志曾公布过两版“125个最具挑战性的科学问题”。其中25个最重要的问题当中与衰老和再生相关的几个问题位居前列：

人类寿命到底可以延长多久?

是什么控制着器官再生?

我们可以阻止自己衰老吗？

衰老是大多数慢性疾病的主要风险因素，全球65岁以上人口预计到2050年将超过15亿，随之而来的医疗和社会负担不断加重。

传统上，衰老研究依赖于短寿命的动物模型（如线虫、果蝇和小鼠）和2D细胞培养系统，这些模型在模拟人类衰老的复杂性和特异性方面存在显著局限：

● 2D细胞培养：无法模拟组织的三维（3D）微环境和器官间的动态交互，缺乏衰老过程中关键的生物物理和生化信号，导致研究结果与人体实际情况存在较大偏差。

● 动物模型：尽管在遗传操作和寿命控制方面具有优势，但物种特异性差异会导致疾病表现和生理特征的有限通用性。一些动物的衰老过程与人类存在显著差异，且动物模型的高成本、低通量和伦理问题以及缺乏多样性也限制了其应用。

基于细胞培养或动物模型的研究成果在向临床转化时常会遭遇失败，大量在动物实验中看似有效的药物在人体临床试验中疗效不佳甚至产生严重副作用。这些局限性导致了衰老机制研究和抗衰老药物开发的瓶颈，迫切需要更具生理相关性的体外模型来模拟人类衰老过程。

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器官芯片的核心组成与技术优势

器官芯片技术通过微流控装置模拟人体器官的结构和功能，其核心组成包括：

● 3D组织模块：利用原代细胞、细胞系或人类诱导多能干细胞（hiPSCs）在水凝胶或工程化基质中构建功能性组织，模拟器官的3D微环境。

● 生物物理刺激：通过微流控系统施加剪切应力、压力、拉伸或电刺激，模拟生理条件下的机械信号，促进组织功能成熟。

● 实时监测系统：集成微电极、生物传感器或光学传感器，实时监测组织的电生理、代谢和力学性能。

与传统的2D培养和动物模型相比，器官芯片技术具有以下优势（图 1）：

● 生理相关性：通过3D培养和生物材料，器官芯片能够重现组织特异性的细胞—基质和细胞—细胞相互作用，模拟衰老过程中的微环境变化，更准确地重现衰老和疾病的病理过程。

● 动态流体控制：微流控系统能够模拟血液流动、间质流等生理流体动力学条件，研究衰老对组织灌注和物质交换的影响。

● 实时监测：器官芯片支持实时功能监测，能够快速筛选抗衰老药物并动态评估衰老生物标志物。

● 高通量与低成本：微流控装置能够实现高通量实验，减少试剂和细胞的使用，降低研究成本。

● 多器官交互：通过连接多个器官模块，器官芯片能够模拟器官间的信号传递和代谢交互，研究衰老的系统性影响。

● 个性化研究：通过使用患者来源的细胞，器官芯片能够模拟个体特异性的衰老和疾病特征，支持个性化医疗研究。

图1 器官芯片推动衰老与再生研究概览。(A) 单一器官芯片和多器官芯片的开发，使得高通量实验仅需少量试剂，与传统体外及体内模型相比，显著缩短了研究时间与成本，同时更精确地模拟人类生物过程。这些微流控设备作为强大的工具，用于模拟与衰老相关的疾病模型，包括神经退行性疾病、皮肤衰老和心血管疾病。(B)还可用于识别衰老的新生物标志物，部分重编程细胞，以及筛选可再生转录组的扰动。它们还有助于通过使用不同性别、年龄或遗传背景的供体细胞，设计个性化策略以预防及治疗与衰老相关的疾病。

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器官芯片应用：

模拟衰老与再生的“微型人体

衰老是一个系统性过程，涉及多器官和组织的协同变化。器官芯片可模拟特定器官的衰老特征和多器官间的交互作用。

3.1 神经退行性疾病的建模

神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症是衰老的主要风险因素。相关芯片如图2所示。

图2  芯片上的器官平台用于模拟与衰老相关的疾病。（A）阿尔茨海默病（AD）大脑模型的示意图。（B）小胶质细胞被中央腔室中 AD 培养的可溶性因子激活并开始迁移。（C）共聚焦图像突出显示被激活的小胶质细胞（红色）浸润中央腔室，该腔室含有 AD 神经元/星形胶质细胞。（D）由于血流导致的血管所经历的循环应变。（E）一把尺子旁边的前期老化芯片模型的照片，说明膜随压力而变形。 (F)在16%应变下，细胞方向发生明显变化。 (G) 可延展老化皮肤芯片结构图。 (H)电磁铁如何拉伸皮肤的插图。(I)施加5%拉伸以诱导老化，导致表皮厚度明显减少。

3.2 心血管疾病的建模

心血管疾病是衰老的主要死因之一，器官芯片技术在模拟心脏和血管的衰老特征方面具有重要应用。

● 心脏芯片：通过模拟心肌细胞收缩功能和心肌组织电活动，研究人员可在芯片上诱导心肌细胞衰老，观察其收缩功能减弱、钙处理异常及细胞凋亡等现象，探究心血管衰老机制，并筛选改善血管功能、延缓衰老进程的药物。

● 血管芯片：血管芯片通过模拟血管内皮细胞的功能，研究衰老对血管通透性、炎症和血栓形成的影响。

3.3 皮肤衰老的建模

皮肤衰老是衰老的可见标志，器官芯片技术在模拟皮肤的结构和功能方面展现出潜力。

● 皮肤芯片：能够模拟皮肤多层结构和生理功能，如表皮屏障功能、真皮胶原蛋白合成及与外界环境物质交换等。通过施加物理或化学刺激，可研究皮肤细胞衰老、胶原蛋白降解和弹性纤维损伤等衰老表型，并评估抗衰老护肤品和药物的有效性。

3.4 多器官系统

多器官系统芯片将多个器官芯片通过微流控系统连接，模拟体内复杂的生理和病理环境下器官间的通讯，研究不同器官在衰老过程中的相互作用。还可引入衰老相关刺激因素，观察不同器官响应及相互影响，全面了解全身性衰老机制。

3.5 来自不同患者的微流控芯片

将不同年龄段供体的患者特异性样本和化合物整合到微流控平台上，可以极大地促进衰老研究（见图3）。

图3  通过不同患者来源的器官芯片平台揭示衰老机制。（A）一个用于研究免疫驱动脑衰老的人脑类器官平台，通过分析原始单核细胞与人皮质类器官的相互作用。（B）共聚焦图像说明年轻（yMs）或老年（oMs）供体来源的单核细胞（红色）向皮质类器官（hCO）的浸润能力。（C）一个具有可调基底刚性的 3D 微生理平台，用于研究衰老过程中的血管生物力学。（D）示意图显示微流控设备中的内皮细胞以及暴露细胞于不同剪切应力和基底厚度的可能性。 (E) 显示人主动脉内皮细胞在不同剪切应力（2或10 dyn/cm²）和基底刚度（200或40 kPa）条件下，应力纤维（红色）和主导方向角（热图）的图像，以及有无 Piezo1 敲低的情况。

3.6 衰老干预和再生的药物测试

到目前为止，微流控设备已经在毒理学检测、药理学测试和药物筛选方面显示出了其在各种与年龄相关疾病中的应用价值，包括神经退行性疾病和心血管疾病中的应用。扩大再生成分的药物发现管道的需求还在不断增加。

3.7 在筛选衰老生物标志物中的应用

人类衰老研究中的一项挑战在于缺乏一套全面的生物标志物，以有效针对和测量治疗干预措施。DNA甲基化、IgG N-糖基化、β-半乳糖苷酶和PSMD8，与AD相关的可溶性蛋白，细胞硬度、外泌体等都已经用于监测衰老。将微流控技术提供了快速、灵敏且便携的生物标志物检测方法，用于复杂的分析任务和快速识别疾病特异性生物标志物，甚至即时诊断和实时条件监测。

3.8 细胞重编程与再生策略

可用于优化重编程效率（比传统方法高50倍），支持长期细胞培养与安全性评估。

3.9 单细胞衰老分析

微流控芯片可结合单细胞测序/质谱，解析衰老细胞异质性。

3.10 微流控技术在检测、分析和去除衰老细胞中的应用

微流控技术在隔离和分析单个细胞方面的工具可以用于检测和消除衰老细胞（图 4）。

图4  精准衰老医学：单细胞分辨率的检测、分析和清除。（A-C）微流控技术能够从包含混合群体的活检中分离单个细胞，促进高级组学分析，从而增强我们对衰老分子机制的理解。这些设备还极具潜力用于检测和清除衰老细胞，以及将其用于 3D 芯片模型以研究其对衰老过程的影响。（D）展示如何使用 13-µm 3D 过滤器衰老芯片从血流中过滤衰老细胞。（E）一个标准尺寸的衰老芯片，流速为 3 mL/小时，可以扩大并堆叠以提高通量至 300 mL/小时。（F）间充质干细胞（MSCs），包含衰老和非衰老细胞，被添加到人全血中。在细胞通过高通量分离设备前后拍摄了图像。（G）大部分衰老 MSCs（70%）被清除，非衰老 MSCs损失最小。

3.11 智能微流控技术：人工智能在塑造未来抗衰老医学中的作用

人工智能（AI）与微流控技术的集成有望显著推动衰老研究（图5）。AI，尤其是机器学习，将能够高效处理和分析由微流控系统生成的复杂数据集，从而快速识别出通过传统方法难以检测到的衰老生物标志物和细胞衰老的早期迹象。通过基于AI的高通量筛选，研究人员将能够更高效地识别潜在的抗衰老干预措施。

图5  AI与微流控技术的融合：加速衰老研究的未来。AI如何与微流控平台集成以变革衰老研究的示意图。（A）AI可以优化微流控设计和实验条件，提高衰老研究的精确性和效率。（B）AI处理来自微流控芯片的高维数据，以识别衰老生物标志物并预测细胞行为。（C）基于AI的药物发现加速了潜在抗衰老疗法的识别，通过预测微流控模型中的药物疗效和毒性来实现。（D）通过整合多组学数据，AI构建个性化的衰老模型，为定制化治疗干预铺平道路。

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结论：迈向衰老与再生研究的新范式

衰老和再生研究是生物医学领域的重大挑战，传统模型的局限性限制了我们对衰老机制的理解和抗衰疗法的开发。微流控技术正在这一领域取得重大进展，它助力器官芯片模型实现了从动物模型向更精准人类系统的跨越，为研究衰老相关疾病、生物标志物及个性化治疗提供了有力工具。目前，微流控技术已逐步应用于临床实践，例如开发便携式检测设备和创新诊断工具；同时，FDA现代化法案2.0等立法变革也加速了其在临床前测试中的推广。尽管在多器官相互作用模拟和慢性神经退行性疾病建模方面仍面临挑战，但通过提升标准化程度并克服技术瓶颈，微流控技术有望在延年益寿的探索中释放更大潜力。

参考文献：

[1] Kennedy D. 125[J]. Science, 2005, 309(5731): 19-19.

[2] Zwi-Dantsis L, Jayarajan V, Church GM, Kamm RD, de Magalhães JP, Moeendarbary E. Aging on Chip: Harnessing the Potential of Microfluidic Technologies in Aging and Rejuvenation Research. Advanced Healthcare Materials. 2025;2500217. doi:10.1002/adhm.202500217.