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肠道 “信使” 揭秘:肝祖细胞变身肝细胞的关键推手,肝病治疗有了新方向
晚期肝病患者常面临一个困境:肝脏内的肝祖细胞明明被大量激活,却很难分化成成熟肝细胞,导致肝脏无法有效再生。而肝移植,至今仍是终末期患者的唯一希望。
近期,南方医科大学珠江医院彭青等团队在《Adv. Sci.》(影响因子 15.8)7月 6 日最新发表的研究,为这一难题带来了突破性答案。他们通过创新的 “肠 - 肝芯片” 模型,首次发现肠道上皮细胞分泌的外泌体,能像 “信使” 一样推动肝祖细胞向肝细胞分化,为肝病治疗开辟了全新路径。
图. 具有细胞系和类器官的肠道-肝脏芯片一体化系统
一、突破传统!肠 - 肝芯片还原器官 “动态对话”
过去,科学家用 2D 细胞培养或 Transwell 系统研究肠肝关系,始终难以模拟体内真实的动态环境。
这次,研究团队设计的 “肠 - 肝芯片” 堪称 “微型人体”:
1. 三层结构精准还原小肠隐窝 - 绒毛、肝窦状隙和血管通道
2. 左侧培养肠道类器官,右侧培养肝脏类器官
3. 微流控系统实现营养物质、信号分子的动态交换
实验证明,在这个芯片里,肝祖细胞的分化效率远超传统静态培养,肝细胞标志物(如 ALB、HNF4A)表达显著升高,干细胞标志物则明显下降。这说明,动态微环境对肠肝之间的 “交流” 至关重要。
二、外泌体:肠到肝的 “信号快递员”
既然肠肝之间存在密切联系,那么信号是如何传递的?研究团队把目光锁定在外泌体—— 这种细胞分泌的 “微型包裹” 上。
关键实验结果令人振奋:
1. 向共培养系统加入外泌体抑制剂后,肝祖细胞分化能力大幅下降
2. 直接补充肠道上皮细胞外泌体(直径 30-100nm,含特征标志物),肝细胞功能指标(如尿素合成)显著提升
在肝纤维化小鼠身上,更看到了治疗潜力:注射人源肠道类器官外泌体后,小鼠肝脏纤维化面积减少,血清 ALT、AST 等指标改善,肝细胞标志物重新活跃,胆管细胞标志物则减少 —— 这意味着,外泌体真的能引导肝祖细胞 “走对路”,向肝细胞分化。
三、分子机制揭晓:miRNA 簇是 “开关”
外泌体里藏着什么关键物质?通过测序分析,研究团队找到了核心 ——miR-371-373 簇。
这个 “分子开关” 的作用路径清晰可见:
1. 外泌体将 miR-371-373 簇精准传递给肝祖细胞
2. 这组 miRNA 共同靶向抑制 RPS6KA2 基因
3. 解除 RPS6KA2 对 CREB2-HNF4A 通路的抑制,激活肝细胞分化核心转录因子
实验进一步验证:敲除 RPS6KA2,能模拟外泌体的促分化效果;反之,过表达该基因则会抑制肝祖细胞成熟。
四、临床转化:从实验室到肝病患者的希望
这项研究不仅揭示了肠肝轴的新机制,更带来了实实在在的治疗思路:
1. 外泌体疗法:肠道类器官外泌体可直接静脉注射,靶向肝纤维化区域,激活内源性修复
2. 药物开发:miR-371-373 簇或 RPS6KA2 抑制剂,有望成为提升肝脏再生的候选药
3. 筛选平台:肠 - 肝芯片可快速测试影响肠肝对话的药物,加速研发进程
目前,团队已完成外泌体制剂的临床前安全性评估,正与药企合作优化生产工艺,计划开展多中心临床研究。未来,晚期肝病患者或许不用再苦等肝源,依靠自身肝脏的 “再生潜能” 就能重获健康。
原题:
Exosomes From Intestinal Epithelial Cells Promote Hepatic Differentiation of Liver Progenitor Cells in Gut-Liver-on-a-Chip Models(来自肠上皮细胞的外泌体在肠-肝芯片模型中促进肝祖细胞的肝分化)
链接:
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417478
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