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无须滥杀无辜小白鼠!
方寸器官芯片模拟肿瘤放疗
本文介绍来自斯坦福大学学者于 7 月新发表于《Cell》子刊《Trends in Biotechnology(IF:14.9)》上的一篇综述文章:《Organ-on-a-chip systems for modeling tumor and normal tissue microenvironments in radiotherapy research(用于放疗研究中模拟肿瘤和正常组织微环境的器官芯片系统)》——编译整理:齐云龙
01 背景:放疗研究的挑战与传统模型的局限性
你可能经常会看到这样的场景:一位癌症患者,医生告诉他辐射疗法能“烧死”肿瘤细胞,但同时可能“误伤”肺或肠道。这就是放疗的现实:它在全球约50%的癌症病例中发挥作用,却常常伴随副作用。
放射治疗(Radiotherapy,简称放疗)作为癌症治疗的三大支柱之一,每年在全球范围内为数百万患者带来希望。然而,放疗并非万无一失,其挑战在于如何在精准杀伤癌细胞的同时,最大限度地保护周围的健康组织。这一“双刃剑”效应,使得放疗研究面临着巨大的挑战。
放疗自19世纪末发明以来,已成为最经济有效的癌症治疗手段之一,能通过外部设备如线性加速器(LINAC)或内部放射性药物精准投放离子辐射,摧毁肿瘤DNA。放疗一直是最具成本效益和精确性的癌症治疗方法之一。然而,尽管在物理靶向肿瘤方面取得了重大进展,但我们对辐射如何影响活体组织的物理、化学和生物响应了解得还不够,在开发与放疗协同作用的化合物方面进展缓慢得像龟爬。这一困境很大程度上源于活体组织在暴露于电离辐射后发生的物理、化学和生物反应的复杂性。
辐射生物学是放疗的“幕后英雄”,它研究从分子到组织层面的辐射效应,包括DNA损伤修复、染色体异常、细胞死亡路径,以及肿瘤微环境(TME)和细胞辐射敏感性如何左右治疗结果。癌症仍是全球第二大死因,放疗虽强大,但需要更精细的模型来预测效果。
传统上,放疗研究靠2D细胞培养和动物模型撑场。
2D培养简单,但像在平面上画3D世界,忽略了组织的立体微环境和器官间互动,导致药物筛选的预测力低得可怜。
3D模型如器官球或球状体虽进步了点,却仍缺对微环境线索的控制,无法精准模拟辐射响应。
动物模型呢?虽能遗传操作和寿命控制,但物种差异大——小鼠的衰老过程和人类天差地别,高成本、低通量、伦理问题(如动物福利)和缺乏多样性,让它越来越像“老黄牛”——可靠却过时。更糟的是,从动物到人类的转化常失败:在动物实验有效的药物,人体试验中疗效差或副作用大,成了放疗机制研究和抗辐射药物开发的瓶颈。
因此,急需更生理相关的体外模型!微加工、微流控、生物材料和组织工程的进步,带来了器官芯片——一个微型平台,能动态模拟人体生理,营养灌注、废物移除,还支持患者特异性细胞。器官芯片(Organ-on-a-Chip, OoC)技术已用于各种生物系统,如肿瘤芯片(ToC)和多器官芯片,符合3R原则(减少、替换、精炼动物模型)。美国FDA现代化法案2.0和NIH倡议,正推动这类人类替代模型的采用。在辐射生物学中,OoC能调查肿瘤响应和正常组织损伤,提供个性化放疗研究的利器。各种辐射类型(如X射线、质子)和交付技术(如FLASH超高剂量率),都兼容这些芯片。
图1概述了 ToC 和 OoC 模型在辐射生物学中的整合,展示了肿瘤芯片平台在放疗研究中的应用。它详细描绘了如何在一个微流控芯片上构建肿瘤组织,模拟其微环境,并进行放疗效果评估的整个流程。
图 1 使用器官芯片(OoC)模型的放射治疗。
02 器官芯片的核心组成与技术优势
器官芯片的核心,就像一个微型“生态园”:通过微流控装置模拟器官结构和功能。主要组成包括:
3D组织模块:用原代细胞、细胞系或人类诱导多能干细胞(hiPSCs)在水凝胶或工程基质中构建,模拟器官的立体微环境。
生物物理刺激:微流控系统施加剪切应力、压力、拉伸或电刺激,模仿生理机械信号,促进组织成熟。
实时监测系统:集成微电极、生物传感器或光学传感器,监测电生理、代谢和力学性能。
相比传统2D和动物模型,器官芯片的优势亮眼:
生理相关性:3D培养和生物材料重现细胞-基质、细胞-细胞互动,模拟辐射过程中的微环境变化,更准确再现肿瘤和毒性过程。
动态流体控制:模拟血液流动、间质流,研究辐射对组织灌注和物质交换的影响。
实时监测:支持快速筛选辐射增敏剂,动态评估生物标志物。
高通量与低成本:微流控实现多实验,节省试剂和细胞。
多器官交互:连接模块,模拟器官间信号和代谢,研究系统性辐射影响。
个性化研究:用患者细胞模拟个体辐射敏感性,支持精准医学。
微流控技术是OoC的“引擎”,操控微升体积,层流提供生理剪切应力,支持复杂组织。芯片材料如PDMS耐辐射,兼容各种辐射源(如α粒子局部暴露)。
聚二甲基硅氧烷(PDMS)是芯片制造中最广泛使用的材料之一,具有高度的抗电离辐射性能,在治疗性放射治疗(RT)剂量下仍能保持稳定。微流控材料中的辐射穿透取决于辐射类型:α粒子、低能β粒子穿透深度有限,而光子、高能电子和质子可以深入组织内部。对于局部放射治疗(RT)研究,放射性核素可以直接灌注到微通道中,以实现靶向α或β粒子的暴露。
RT 模式包括临床前橱柜式辐照器(例如 X 射线和 Cs-137 源)、临床技术如调强放疗(IMRT)、立体定向体部放疗(SBRT)、质子和碳离子治疗,以及内照射模式,如近距离放射治疗和放射性药物疗法。实验模式,包括中子和高线性能量传递重离子辐照(例如 56Fe 粒子),也已得到探索。新兴技术,如快速放疗(FLASH-RT),提供超高速率,具有有前景的治疗优势。微流控系统因其体积小和设计灵活性,与许多这些源兼容,能够在体外进行临床相关的辐射暴露。
03 器官芯片应用:模拟肿瘤与正常组织的“微型人体”
放疗是一个系统过程,涉及肿瘤响应和正常组织损伤。器官芯片像“微型人体”,模拟特定器官辐射特征和多器官互动。
3.1 肿瘤芯片作为放射生物学模型
肿瘤芯片(ToC)重现TME关键特征,帮助研究癌症进展、耐药和个性化治疗,尤其在辐射响应上大显身手。ToC支持多种细胞类型时空控制,评估放疗-化疗组合。
图2展示了放疗与肿瘤芯片模型的多种整合应用。
图 2 放疗与肿瘤芯片(ToC)模型的整合。
3.2 正常组织放射毒性模型
辐射虽杀瘤,但也伤正常组织,如低剂量增癌风险,高剂量急性损伤。
器官芯片系统模拟组织微环境的生理学,可用于研究辐射-组织相互作用、剂量-反应动力学、组织特异性效应和放射防护剂。
图3展示了多种用于研究放射性损伤的器官芯片模型:
图 3 器官芯片(OoC)模型中的放射毒性。
3.3 评估细胞响应
芯片集成原位分析如γ-H2AX(DNA损伤)、ROS探针、TUNEL(凋亡)、迁移分析。流出物测LDH和细胞因子。离芯片分析如克隆形成(金标准)、Comet(DNA碎片)、RNA测序、流式细胞周期。
微流控传感器如热量计剂量测、细胞仪实时凋亡监测、放射生物测定分子摄取。
3.4 工程微环境作为辐射响应修饰剂
肿瘤微环境(TME)与放疗互作:TME影响疗效,放疗重塑TME。
关键因素,如细胞外基质(ECM)组成、缺氧、血管结构和免疫浸润,在放射抵抗中起着关键作用。肿瘤芯片平台允许精确控制和研究这些参数,使人们能够深入了解TME如何调节放疗结果。
芯片控制氧分布、ECM、血管、免疫浸润,剖析机制(详见图4的重要内容:图4概述TME特征如ECM、缺氧、血管对放疗响应的影响。
图 4 放射治疗(RT)和肿瘤微环境(TME)效应。
04 结论:迈向放疗研究的新范式
放疗研究面临巨大挑战,传统模型的短板限制了我们对辐射机制的理解和疗法开发。器官芯片技术正带来变革,它从动物模型跃向精准人类系统,为肿瘤响应、毒性评估、生物标志物和个性化治疗提供工具。
然而,与其他模型相比,使用 OoC 和 ToC 模型进行的放射生物学研究相对较少,这凸显了需要进一步探索和投资,以将这些模型完全整合到放疗中。
尽管前景广阔,OoC 平台在捕捉人体器官的完整复杂性方面仍面临挑战,特别是在辐射生物学背景下。该领域的进展将取决于肿瘤学家、放疗师、生物工程师和生物学家之间的紧密合作,以确保生理和转化相关性。
目前,微流控已应用于临床,如便携检测和诊断工具;FDA变革加速其推广。尽管多器官模拟和慢性损伤建模仍有挑战,但通过标准化和技术优化,器官芯片有望在抗癌“战场”释放更大潜力。
器官芯片技术不仅代表了放疗研究的未来方向,也为整个生物医学研究领域开辟了新的可能性。
未来,结合AI分析复杂数据,或将让放疗更智能、更人性化。
参考文献:
[1] Nasiri R, Sankaranthi A, Pratx G. Organ-on-a-chip systems for modeling tumor and normal tissue microenvironments in radiotherapy research[J]. Trends in Biotechnology, 2025. https://www.cell.com/trends/biotechnology/fulltext/S0167-7799(25)00263-X
[2] Kennedy D. 125[J]. Science, 2005, 309(5731): 19-19.
编辑整理:齐云龙,
原图为英文,编辑翻译为中文,仅供参考!详见原文。
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告别小白鼠!芯片上的“迷你人体”如何改写放疗命运?
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放疗的“秘密武器”:一块芯片,模拟肿瘤与健康的终极对决!
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你的放疗方案,未来可能由“芯片器官”量身定制!
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趣味性: “超级英雄”的比喻生动有趣,将复杂的科技力量形象化,易于理解和记忆。
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《肿瘤君,你的“小人国”新邻居来了!器官芯片如何模拟放疗战场?》:这个标题采用了生动形象的拟人化手法,用“肿瘤君”和“小人国”等趣味性词汇,让读者对科普内容产生亲近感 [cite: 2]。
《别再被标题党骗了!器官芯片:放疗研究的“水蜜桃”,一口咬出新希望》:这个标题通过直接引用“标题党”这个热点词汇吸引读者,并用“水蜜桃”的比喻来强调文章内容的诱人之处 [cite: 4]。
《放疗副作用太大?或许这个“微缩版人体”能帮你》:这个标题直接提出了读者可能关心的问题——放疗的副作用,然后抛出“微缩版人体”(即器官芯片)这个解决方案,引起读者的兴趣 [cite: 3]。
震惊!这个小小的芯片里,竟然藏着战胜癌症的“秘密武器”》:这个标题采用了“震惊”和“秘密武器”等具有强烈冲击力的词汇,能够迅速抓住读者的眼球,让他们好奇这个“秘密武器”到底是什么 [cite: 3]。
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