博文
从癌症驱动到癌症守护：范式转变与临床意义
||
从癌症驱动到癌症守护：范式转变与临床意义
几十年来，癌症研究的主导范式一直围绕着识别特定基因中的体细胞突变，这些突变被称为癌症驱动基因（Cancer Driver Gene，CDG），它们赋予选择性生长优势并启动肿瘤发生过程。这种观点通常被概括为“癌症是一种遗传性疾病”，认为抑癌基因和肿瘤抑制基因中突变的积累是肿瘤转化的主要驱动力。这一框架极为富有成效，已对不同癌症类型中数百个推定的驱动基因进行了编目，并为开发针对这些突变基因产物的分子靶向疗法提供了理论依据。基于癌基因依赖性概念的针对特定驱动突变的疗法成功，似乎验证了这种以驱动为中心的观点。
然而，大规模癌症基因组测序的兴起，虽然最初加强了驱动因素的研究，但也揭示了重大挑战和悖论，质疑了纯粹以驱动因素为中心的遗传学范式。越来越多的证据突出了不一致性：许多肿瘤尽管表现出特征性的恶性表型，但根据目前的定义和检测方法，却缺乏可区分的、反复出现的驱动突变。相反，典型的驱动突变，如 TP53 或 KRAS 突变，在看似正常、健康的组织中经常被检测到，尤其是在衰老过程中，但并未发展成癌症。此外，针对假定驱动基因的治疗应用，虽然在一些情况下最初有效，但往往受到耐药性快速发展的阻碍。肿瘤可以进化出绕过受抑制驱动因素的机制，这表明它们的维持依赖于超出起始癌基因的更广泛的细胞功能网络。一个典型肿瘤中体细胞突变的巨大数量——通常以数百或数千计——使得在概念上和计算上可靠地区分功能驱动突变和中性乘客突变具有挑战性，并且仅凭基因组图谱往往无法预测其功能重要性或治疗敏感性。
这些不断积累的观察结果表明，CDG 范式的局限性并不仅仅是驱动基因识别算法的技术缺陷，而可能反映了在仅仅通过起始遗传事件这一视角看待癌症时存在更根本的不完整性。虽然起始无疑是至关重要的，但已建立肿瘤的进展和持续可能依赖于在肿瘤发生过程中获得的一组独特的分子相互作用和功能依赖，这些对于维持复杂的恶性表型至关重要。这要求我们转变范式，去理解细胞状态并认识到维持癌细胞存活和增殖的集体或网络特性。这样的转变需要从纯粹以单个基因为中心、基于突变的观点转向将癌细胞视为一个复杂的、适应性网络系统，其中基因具有获得性脆弱性，这些脆弱性对其持续存在至关重要。
在此背景下，研究这门提出了癌症维持基因（Cancer Keeper Gene，CKG）的概念，其定义为对于维持和存活已建立的癌细胞状态不可或缺的基因，无论它们是否参与了起始过程或自身携带体细胞突变。目标是描绘从以癌症起始为重点的 CDG 框架向以癌症状态维持为中心的 CKG 视角的演变。
驱动基因：基于突变的范式
精准肿瘤学中当前的驱动基因框架基于两个机制支柱：（i）体细胞突变，它产生致癌性和抑癌性的驱动改变，以及（ii）肿瘤细胞对其中一部分异常信号轴产生的癌基因依赖。CDG是操作上定义为那些体细胞突变赋予宿主细胞选择性生长或存活优势的基因，从而促进克隆扩增和恶性转化。这些突变——统称为驱动突变——源于多种致突变过程，包括接触环境致癌物、内源性氧化应激、复制不忠实以及大规模染色体易位。与生物学上中性的乘客突变不同，驱动突变会重塑关键的信号传导和细胞周期调控通路，可能通过获得性功能病变激活原癌基因，或通过失功能性事件失活抑癌基因。一旦这种异常通路建立，肿瘤细胞通常会对其产生高度依赖——这种现象被称为癌基因成瘾。通过药物抑制突变癌蛋白或功能性地恢复受抑制通路来破坏这种成瘾，可以触发肿瘤消退或凋亡，从而为精准肿瘤学提供概念和实践基础。
超越致癌驱动因素：非致癌依赖性与癌症依赖图谱
虽然癌症驱动基因（CDG）和癌症维持基因（OA）主要关注由少数癌基因或抑癌基因突变驱动的肿瘤发生的发生和进展，但检查癌细胞如何维持恶性肿瘤的内稳态同样重要，甚至可能更具临床意义。破坏这种内稳态为通过靶向不受控制的细胞增殖诱导细胞凋亡提供了机会。然而，许多基因协同工作以维持这种平衡，并且不一定发生突变。相反，它们在复杂的调控网络中协同发挥作用。因此，确定对维持恶性肿瘤内稳态至关重要的特定基因，成为癌症治疗的一个重大挑战。
癌症守护基因：以恶性维持为核心的范式
回顾过去几十年，自癌症驱动基因概念提出以来，癌症研究的主要焦点已从以单个基因为中心的视角（主要关注癌症驱动基因）转变为基因组规模和网络导向的观点，最终体现在 DepMap 联盟的最新努力中。DepMap 对跨多种细胞系的癌症基因依赖性的系统规模探索揭示了多个基因之间的协同依赖和合成致死相互作用，突出了癌症中复杂的函数关系和潜在的联合脆弱性。
这种从单个基因到基因簇的技术迁移也标志着从以 OA 概念为基础的癌症驱动基因到癌症维持基因（CKG），即维持恶性肿瘤稳态的基因的概念转变。受网络医学视角的启发，CKG 的概念和计算方法与 DepMap 的经验方法相辅相成。CKG 方法基于网络控制理论，特别是网络结构可控性。有趣的是，这一理论最初被应用于识别调控网络中的癌症驱动基因。
临床转化：靶向 CKG实现持久癌症控制
近年来，寻找 CDG 一直是药理学和药物基因组学的主要主题。针对这类驱动癌基因的治疗已取得显著的肿瘤消退效果，但长期成功往往受限于癌症适应和产生耐药性的能力。一个基本挑战是肿瘤异质性：不同患者，甚至同一肿瘤内的不同细胞，都携带不同的驱动突变，没有单一癌基因靶点是所有癌细胞都普遍必需的。这种遗传异质性进一步推动了从启动癌症的基因到维持恶性状态的基因的范式转变。
挑战与未来方向
尽管 CKG 范式为肿瘤干预开辟了新途径，但它仍面临多重挑战，这些挑战在实践中必须得到解决。首先，数据质量在构建 CKG 推理所依赖的基因调控网络方面构成了关键瓶颈。现有数据库已记录了大量的转录因子-靶基因调控边。然而，这些已记录的相互作用仅代表体内运作的调控电路的一小部分，因此远远无法捕捉细胞网络的真正复杂性。特别是，缺乏转录因子活性的全基因组直接测量数据，阻碍了区分基因表达中的简单共变与真正的因果调控。这种不完整性和噪声给网络模型引入了偏差，从而限制了 CKG 识别的准确性和可靠性。
第二个局限性源于许多网络动力学分析中普遍存在的“动态同质性”假设，该假设假定不同的细胞状态共享相同的调控架构和动力学规律。传统方法，如动态贝叶斯网络，通常将网络参数视为时不变的，忽略了调控过程中的时空波动，并可能得出有偏或错误的结论。在高度异质性的肿瘤中，这种静态观点可能会掩盖细胞亚群之间的关键网络差异，从而削弱我们对肿瘤内异质性的理解。
第三，当前 CKG 方法在跨癌症转移性方面的局限性限制了其转化应用范围。在单一肿瘤类型中验证的策略往往无法推广到其他恶性肿瘤，因为每种癌症都拥有独特的调控拓扑结构和驱动分子集。基因必需性具有显著的情境依赖性，忽视这种特异性可能导致对基因不可或缺性的严重误判。因此，针对一种癌症优化的 CKG 模型可能在其他地方无效，这突显了需要具有更广泛普适性或适用于特定癌症类型的方法论框架的需求。
为应对这些挑战，未来的 CKG 研究必须将多组学技术与人工智能（AI）方法相结合，从而实现 CKG 发现和干预策略的系统升级。对转录组、表观基因组和蛋白质组等多组学数据的联合分析——理想情况下达到单细胞分辨率——将显著提升基因调控网络的完整性和准确性。不同组学层级的融合可以弥补任何单一数据源的局限性：表观基因组检测得到的染色质可及性或转录因子结合信息可以增强调控边，而蛋白质组谱图可以校准关键蛋白的活性状态，共同构建更接近生物现实的网络模型。与此同时，空间组学技术（如空间转录组学和单细胞空间图谱）为解析肿瘤空间异质性提供了革命性的手段，忽视微环境背景的分析往往忽略了同一细胞类型在不同空间生态位中表现出的网络差异。整合空间信息将使精确定位组织结构中的关键调控基因（CKG）及其回路成为可能，阐明微环境对调控网络的影响，并指导区域特异性治疗策略。
此外，人工智能技术的快速发展为 CKG 研究注入了新的动力。深度学习模型，特别是图神经网络（GNN），能够无缝整合图结构表示与高维特征，在大型多模态生物数据上展现出卓越的模式识别和预测性能。与传统黑盒模型不同，GNN 明确编码网络拓扑，提供了更高的可解释性，并且天然适合融合异构组学数据。近期研究引入了注意力增强的可解释 GNN 框架，用于解析癌症调控能够无缝整合图结构表示与高维特征模块，通过注意力权重突出关键调控节点和通路，从而阐明 CKG 机制并增强生物学可信度。随着多组学和空间组学数据集的激增和人工智能模型的持续进步，CKG 范式正从静态、单维结构演变为动态、整体框架。通过这些技术的综合应用，研究人员能够更全面地理解癌症调控网络中的复杂性，进而识别更普适且具有更持久治疗效果的干预靶点和策略。
总结
癌症研究正在经历一个决定性的概念转变。以癌症驱动突变和癌基因依赖为核心的经典范式，虽然基础，但只能解释部分肿瘤生物学，并且已被证明容易产生治疗耐药性。大规模基因组学、功能筛选和系统建模的见解将注意力重新引向维持而非仅仅启动恶性状态机制。癌症维持基因（CKG）框架——定义那些无论突变状态如何都对于维持癌症不可或缺的基因——捕捉了这一转变，并提供了关于肿瘤依赖性的统一视角。
CKG 范式在理论上具有多项创新之处。首先，通过将控制理论正式纳入癌症生物学，它将焦点从基于组件的思考转向系统导向型思维。不再仅仅通过突变频率或差异表达来识别靶点，现在可以探究动态基因调控网络，以确定那些扰动就能崩溃恶性稳态的控制枢纽。其次，该框架通过将它们统一于一个概念之下，协调了不同的依赖现象，例如癌基因依赖和非癌基因依赖：任何对癌症吸引子至关重要的基因都符合 CKG 的定义。这种扩展打破了肿瘤基因长期以来被划分为“驱动者”和“乘客”的二元划分，引入了第三类“维持者”，并给出了精确的网络理论定义。第三，CKG 研究促进了跨学科整合。能够在多项式时间内穷举控制枢纽的算法、用于构建患者特异性调控网络的图论方法，以及用于推断情境特异性相互作用的机器学习流程，这些均体现了图论、控制科学、生物信息学和分子肿瘤学交叉融合所产生的新工具箱。这些方法不仅推动了癌症研究，也为其他复杂疾病提供了启示，呼应了“网络医学”的愿景——通过分子相互作用网络的架构来理解疾病。
通过强调恶性肿瘤的系统特性，CKG 概念指出肿瘤是一个自我组织、重新连接的电路，其稳定性源于集体相互作用。因此，理解和破坏癌症需要识别维持这种涌现状态的脆弱节点，而不仅仅是列举孤立突变。这种系统观点有助于弥合基因组变异与表型表现之间的差距。例如，携带相同 KRAS 突变的肿瘤往往表现出不同的治疗反应，部分原因是它们的内部网络拓扑（因此也是其 CKG 集合）存在差异。只有通过从突变到网络扰动再到表型依赖的因果链进行追踪，我们才能合理预测反应。CKG 框架提供了一个分析工具来量化并模拟这一链条，将系统生物学原理应用于转化应用。更广泛地说，它扩展了癌症生物学的视野，推动了网络可控性等系统级属性作为精准医学重要组成部分的理念。
最终，CKG 视角指向一个治疗未来，这个未来不仅由突变谱引导，还由对维持每位患者肿瘤的功能依赖和网络脆弱性的全面理解引导。这种见解将促进设计旨在整体上使恶性网络不稳定而非针对单一分子通路的治疗干预，从而为更持久和真正个性化的癌症控制提供一条可能的途径。
参考文献
[1] Zhang, X., & Zhang, W. (2025). From Cancer Drivers to Cancer Keepers: Paradigm Shift and Clinical Implications. arXiv:2508.16128, https://doi.org/10.48550/arXiv.2508.16128
以往推荐如下：
5. EMT标记物数据库：EMTome
8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0
9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target
13. 利用药物转录组图谱探索中药药理活性成分平台：ITCM
19. 基因组、药物基因组和免疫基因组水平基因集癌症分析平台：GSCA
22. 研究资源识别门户：RRID
24. HMDD 4.0：miRNA-疾病实验验证关系数据库
25. LncRNADisease v3.0：lncRNA-疾病关系数据库更新版
26. ncRNADrug：与耐药和药物靶向相关的实验验证和预测ncRNA
28. RMBase v3.0：RNA修饰的景观、机制和功能
29. CancerProteome：破译癌症中蛋白质组景观资源
30. CROST：空间转录组综合数据库
31. FORGEdb：候选功能变异和复杂疾病靶基因识别工具
33. CanCellVar：人类癌症单细胞变异图谱数据库
36. SCancerRNA：肿瘤非编码RNA生物标志物的单细胞表达与相互作用资源
37. CancerSCEM 2.0：人类癌症单细胞表达谱数据资源
38. LncPepAtlas：探索lncRNA翻译潜力综合资源
40. MirGeneDB 3.0：miRNA家族和序列数据库
https://wap.sciencenet.cn/blog-571917-1502047.html
上一篇：LncCE：正常和癌症细胞内特异性高表达lncRNA数据库
下一篇：STARNet：空间多组学数据中推断基因调控网络
