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单细胞分辨率的多层组学数据中解析状态依赖性免疫特征

已有 959 次阅读 2025-9-14 17:51 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

单细胞分辨率的多层组学数据中解析状态依赖性免疫特征

人类组学技术将生物机制和疾病病理生理学投射到具有不同分辨率的多层矩阵信息中。以胚系遗传变异为基础的整合组学分析利用了分子数量性状基因座（mQTL）目录。多层 mQTL 目录协同地回答了变异的功能注释，并填补了从大规模人类疾病遗传学（即全基因组关联研究，GWAS）到临床表型的结果路径。此类工作最初始于批量 RNA 表达谱，现已扩展到包括蛋白质组学和宏基因组学等高度多样化的层次。在这些技术中，单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）的最新技术进步已成功阐明了各种组织和环境中的细胞状态异质性。全基因组关联分析结合单细胞 RNA 测序谱能够捕捉跨不同细胞类型的细胞状态中的连续遗传效应，并更精细地揭示与人类性状相关的遗传变异的分子机制。然而，当前的单细胞表达数量性状位点（sc-eQTL）资源主要集中在欧洲血统，这合理地说明了在非欧洲血统中构建单细胞分辨的多层组学数据的必要性。

作为一种常见但常被忽视的人类多基因数量性状位点（mQTL）层，研究者们额外提出使用体细胞遗传变异的价值，这些变异主要在癌症领域得到研究。具有体细胞突变或克隆性造血（CH）的克隆扩增血细胞在看似健康的人群中很常见，不仅会增加血液恶性肿瘤的风险，还会增加多种良性疾病的风险，包括心血管疾病和感染性疾病。然而，CH 与良性疾病之间关联的潜在生物学机制仍不清楚。通过更精细的分辨率，即单细胞，来完善体细胞突变谱应该尤其有助于阐明生物学机制和驱动者-乘客讨论，并且人们确实越来越关注使用多层组学来阐明体细胞事件表型效应的机制。

通过将多层人类组学数据解卷积至单细胞分辨率来解释细胞状态依赖的生物学现象，Edahiro等人构建了一个多组学免疫细胞图谱——大阪免疫细胞图谱（OASIS，图1），该图谱包含了 235 名日本人的数据，其中包括 COVID-19 患者和健康个体。通过对超过 150 万个外周血单个核细胞（PBMC）进行单细胞转录组数据谱分析，这些数据的特点是每个样本细胞数量庞大，并包含了在严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）感染下体内免疫刺激下的细胞，从而覆盖了多种细胞状态。OASIS 将这些单细胞转录组数据与宿主遗传学、血浆蛋白质组学和宏基因组学数据相链接。

图1 OASIS 概述和 scRNA-seq 数据。a. 研究设计概述。SLE，系统性红斑狼疮。b. 1,506,953 个细胞的 scRNA-seq 数据的 UMAP 嵌入图。通过标记基因的 RNA 表达定义了七种主要细胞类型和 28 种精细细胞类型

作者们绘制了种系遗传效应对不同细胞类型和细胞状态中基因表达的影响，还根据临床状态和细胞类型，研究了 HLA 与全基因组范围内的 VDJ 基因使用关联性。为了解读全基因组关联研究（GWAS）结果，进行了 GWAS 信号与 eQTLs 的共定位分析，以及跨临床状态和细胞类型的基于多基因风险评分（PRS）的差异基因和蛋白质表达分析。此外，通过利用全基因组测序（WGS）和 SNP 基因分型，在单细胞分辨率下捕获了各种体细胞突变，如镶嵌染色体改变（mCA）、Y 染色体丢失（LOY）和线粒体 DNA（mtDNA）中的异质性。评估了体细胞突变细胞的免疫特征，这些细胞被特征化为细胞类型特异性的克隆扩增。使用 B 细胞受体（BCR）评估了 COVID-19 患者中克隆扩增 mCAs对主要 SARS-CoV-2 抗原的反应性。还基于细胞间相似性结构，评估了肠道微生物组对外周免疫细胞差异丰度的影响。这些单细胞分辨率的整合分析表明，免疫细胞在由多层组学特征定义的细胞状态依赖性方式下动态调节。非欧洲、多层和多样化的免疫单细胞图谱将有助于实现人类基因组全球多样性的公平性，并将成为理解复杂人类性状的宝贵资源。

参考文献

[1] Edahiro R, Sato G, Naito T, Shirai Y, Saiki R, Sonehara K, Tomofuji Y, Yamamoto K, Namba S, Sasa N, Nagao G, Wang QS, Takahashi Y, Hasegawa T, Kishikawa T, Suzuki K, Liu YC, Motooka D, Takuwa A, Tanaka H, Azekawa S; Japan COVID-19 Task Force; Namkoong H, Koike R, Kimura A, Imoto S, Miyano S, Kanai T, Fukunaga K, Uemura M, Morita T, Kato Y, Hirata H, Takeda Y, Doki Y, Eguchi H, Okuzaki D, Sakakibara S, Ogawa S, Kumanogoh A, Okada Y. Deciphering state-dependent immune features from multi-layer omics data at single-cell resolution. Nat Genet. 2025 Aug;57(8):1905-1921. doi: 10.1038/s41588-025-02266-3.

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC