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STARNet：空间多组学数据中推断基因调控网络

已有 523 次阅读 2025-9-17 11:26 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

STARNet：空间多组学数据中推断基因调控网络

生物组织的形成、模式化和稳态依赖于细胞间的通信和细胞-微环境相互作用。不同的组织微区域可以对驻留细胞施加独特的调控密码。例如，相邻的亚区海马体通过不同的调控程序来驱动特化的神经元功能，强调了对一个能描绘特定区域特异性空间解析调控图谱的需求。基因调控网络（GRN）连接转录因子（TF）与其靶基因相互作用，对于建立细胞身份和器官功能至关重要。然而，现有的 GRN 推断方法主要基于分离的单细胞数据或空间模型仅限于单一组学模式。这些方法缺乏染色质可访问性数据或空间邻域上下文，限制了它们解析领域的特定调控相互作用的能力。

空间多组学技术的出现，能够同时分析基因在相同细胞原位检测表达和染色质可及性，提供了前所未有的重建完整组织中特定空间基因调控网络的机会。然而，由于内在噪声、高维度和数据异质性，现有的计算工具仍然不足以分析此类数据。

最近，Hu等人介绍了 STARNet（空间 RNA-ATAC-seq 基因调控网络，图1，），一种旨在通过整合空间转录组数据和和染色质可及性数据来解析空间分辨基因调控网络（GRN）的框架。使用模拟和真实空间数据进行基准测试证实 STARNet 在空间上推断基因调控网络达到了最先进的性能。STARNet 在多个不同领域具有广泛用途。首先，发现空间上不同的 GRN 模块协调区域特异性细胞组成和功能，跨越复杂组织。其次，STARNet 解析动态调控程序如何控制神经干细胞分化与揭示了在脑发育过程中驱动谱系分化的关键调控因子。第三，揭示性状相关的全基因组关联研究（GWAS）变异如何扰乱空间调控网络（GRN），STARNet 将基因型与空间调控架构联系起来，并提供了遗传风险因素在组织域层面显现的见解。最后，STARNet 能够从空间多组学数据中解析基因调控网络，从而在治疗发现中解码空间异质性药物反应。作为一个统一的框架，STARNet 能够阐明异质性中的空间调控原理，为组织形成、发育生物学和疾病分子基础提供了全面、多角度的理解。

图1 STARNet 框架概述。a, STARNet概述。用于从空间多组学数据中进行表示学习的网络框架。STARNet 采用空间 RNA-ATAC-seq 数据为输入，包括斑点坐标、基因表达谱和染色质可及性峰。它首先构建一个异构图，其中空间斑点、基因和峰被表示为不同的节点类型。模态特定的超边将每个位点与表达的基因（RNA 模式）或可及的峰（ATAC 模式）关联起来，而成对边则编码了相邻点之间的空间邻近关系。基于图的嵌入策略，使用混合方法生成特定模态的表示聚合方案，随后是一个模态级别的注意力机制，将它们融合成一个统一的联合嵌入。这个联合嵌入接下来与先前的点嵌入相结合。通过跨模态注意力机制生成嵌入，以更新斑点表示。一个空间 GNN 通过传播局部信息来进一步细化嵌入在空间图上传递。整个框架通过优化进行端到端训练，一个包含重建损失、跨模态对比损失的多分量目标以及斑点链接预测损失，引导模型学习整合转录组学和染色质可及性信号，同时保留空间背景。b，通过 STARNet 衍生的斑点嵌入进行 Leiden 聚类来识别空间区域。c，流程图用于构建空间特异性基因调控网络。在步骤 1 中，通过计算空间共表达来将 STARNet 推导的转录因子的嵌入与候选目标基因相关联。在步骤 2 中，根据 STARNet 斑点将斑点聚集为元细胞嵌入和候选 CRE 通过来自染色质的 Peak2GeneLinks 映射在元细胞中。在步骤3 中，空间共表达和 Peak2GeneLinks 被整合，TF-靶标相互作用得到确认。只有当基序扫描检测到转录因子结合位点在相应的 CRE 中时，才会在空间特异性调控网络中。d, 双层评估调控网络活性显著性。首先，每个 GRN 使用其目标基因集的置换检验计算斑点水平p 值。然后使用柯西组合检验将这些斑点水平p 值值聚合到每个空间域内的所有斑点中。为每个 GRN 生成一个域级显著性得分。e，STARNet 能够实现空间多组学数据分析中的关键下游应用，包括进行空间特异性调控逻辑的解释、时空基因解码调控程序、性状相关 GRN 的识别以及关于药物反应的空间模式分析

参考文献

[1] Lei Hu, Shichen Zhang, Xutin Zhang, Yihai Luo, Haoteng Gu, Peng Liu, Shen Mao, Li Chen, Yuhao Xia, Minghao Yang, Sai Zhang, Yaosen Min, Han Li, Peizhuo Wang, Hongtao Yu, Jianyang Zeng. STARNet enables spatially resolved inference of gene regulatory networks from spatial multi-omics data. bioRxiv 2025.08.21.671434; doi: https://doi.org/10.1101/2025.08.21.671434

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC