癌症蛋白质组的性别差异 

蛋白质在癌症生物学中作为药物靶点和诊断、预后和预测生物标志物发挥着核心作用，主要通过免疫组化进行量化。蛋白质组学能够高通量分析蛋白质丰度、结构和修饰，直接量化基因表达的末端产物。蛋白质组是高度动态的，由遗传和环境因素共同塑造。了解决定蛋白质组学特征的因素对于确定精准肿瘤学和机制研究的可靠生物标志物至关重要。 

性别影响正常细胞中的基因表达。例如，蛋白质组学研究确定了大脑和脑脊液中数千种具有性别差异丰度的蛋白质，其中许多与精神和神经退行性疾病有关。血液蛋白质组学研究显示，与心血管疾病和肥胖相关的蛋白质丰度存在显著的性别差异。这些发现强调了在蛋白质组学研究中将性别作为一个因素的重要性，然而性别对癌症蛋白质组的影响在很大程度上仍然未知。 

事实上，性别对癌症的影响已被充分证明，广泛的研究在基因组水平上描述了性别差异。例如，男性患者的肿瘤在膀胱癌、黑色素瘤、肾癌和肝癌等癌症中表现出较高的体细胞突变负担，但在胶质母细胞瘤中表现出较低的体细胞变异负担。拷贝数变异（CNA）因性别而异，并与临床表型有关。在癌症中，已鉴定出具有性别差异重要性的基因，而在儿科癌症中，已报道了体细胞突变和甲基化的中等性别差异。这些发现表明，性别特异性体细胞突变可能至少部分解释了临床表现中的性别差异，包括疾病发病率、进展、存活率和治疗反应。虽然基因组水平上的性别差异得到了很好的研究，但这些差异如何转化为基因表达，特别是在蛋白质水平上，尚不清楚。 

为了填补这一空白，Zhu等人分析了934名癌症患者的1590个高分辨率质谱衍生蛋白质组，这些患者代表了八种癌症类型（图1，https://github.com/uclahs-cds/project-CancerBiology-SexDifferencesv3PedProtFunc）。作者们使用单变量和多变量统计模型量化了每种癌症类型蛋白质丰度的性别差异，并对年龄和分期等关键混杂因素进行了调整。最终确定了六种癌症类型蛋白质丰度的性别差异，以及不同的生物学通路受性别影响。这些发现强调了了解性别对癌症分子谱的影响的重要性，因为它可以为患者分层提供信息，并指导开发更有效、量身定制的治疗方法。 

图1 蛋白质组性别差异的癌型变。A）八种癌症类型癌症蛋白质组的性别差异概述：肺腺癌（LUAD）、肝细胞癌（LIHC）、肾透明细胞癌（KIRC）、胰腺和导管腺癌（PAAD）、肺小细胞癌（LUSC）、结肠癌（COAD）、头颈部鳞状细胞癌（HNSC）和胶质母细胞瘤（GBM）。从上到下，每种癌症类型中女性（粉红色）和男性（蓝色）患者的数量，量化的蛋白质总数，以及在正常邻近组织（NAT）和肿瘤中具有显著蛋白质丰富的基因数量，有利于男性（蓝色）和女性（粉红色；q值<0.1）。B）用于鉴定肿瘤中具有性别差异丰度的蛋白质的统计工作流程。C）比较每种癌症类型的性别间蛋白质丰度的t检验的p值分布。D） LUAD中蛋白质丰度存在显著性别差异的前35个基因的相对丰度热图（q值<0.01，效应大小>0.45或<-0.45）。顶部注释面板指示患者性别、年龄和癌症分期。右侧的柱状图显示了MLR的q值。E）在LUAD中具有男性偏向性性别差异蛋白丰度的基因中富集的前20个癌症特征标记（q<0.05）。点大小表示映射到每个癌症标志的基因数量，而颜色表示q值。F）方框图显示了LUSC、GBM、PAAD、KIRC和LIHC中具有显著性别差异蛋白质丰度的基因（q值<0.05，多变量线性回归）。盒子按性别着色（蓝色代表男性，粉色代表女性）。右侧的条形图显示了MLR的相应q值 

参考文献

[1] Chenghao Zhu, Nicole Zeltser, Jieun Oh, Constance H. Li, Paul C Boutros. Sex Differences in the Cancer Proteome. bioRxiv 2025.03.14.643396; doi: https://doi.org/10.1101/2025.03.14.643396 

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6. EMT基因数据库：dbEMT

7. ​EMT基因调控数据库：EMTRegulome

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10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC

12. 免疫信号通路关联的调控子数据库：ImmReg

13. 利用药物转录组图谱探索中药药理活性成分平台：ITCM

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15. 细菌必需非编码RNA资源：DBEncRNA

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19. 基因组、药物基因组和免疫基因组水平基因集癌症分析平台：GSCA

20. 首个全面的耐药性信息景观：DRESIS

21. 生物信息资源平台：bio.tools

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23. 包含细胞上下文信息的细胞互作数据库：CCIDB

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28. RMBase v3.0：RNA修饰的景观、机制和功能

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