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神经发育障碍风险基因的动态趋同

已有 687 次阅读 2025-8-17 18:34 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

神经发育障碍风险基因的动态趋同

自闭症谱系障碍（ASD）和相关发育迟缓（DD）是高度可遗传的。常见小效应变异的总体影响反映了大多数遗传风险，但在高达四分之一的病例中，可能具有破坏性的罕见遗传检测到风险基因中的体细胞突变和新的突变。风险基因之间存在显著重叠。那些影响自闭症谱系障碍的基因，以及那些更广泛影响精神疾病发育的基因。总而言之，神经发育障碍（NDD）风险基因是通常在皮质发育过程中表达，尤其是兴奋性和抑制谱系，并且广泛分为两个功能类别：神经元通讯（例如突触功能）和基因表达（例如染色质）调控因子和转录因子。超过一半的 NDD 基因在基因组结合位点上有大量重叠大脑，并且靶点富含神经发育障碍风险基因。然而，支持这一观点的简洁解释表明，调控性 NDD 基因优先靶向突触性 NDD基因，目前仍缺乏研究。不清楚如何通过干扰具有不同功能的 NDD 基因产生相似的结果。

许多 NDD 基因似乎在其注释功能之外具有广泛的作用；例如，某些染色质调控因子（如 CHD8、CHD2 和 POGZ）定位于中心体、有丝分裂纺锤体和纤毛中的微管，表明它们可能在神经发生和/或突触生物学中直接发挥作用。事实上，调控基因和突触基因均影响祖细胞的增殖和模式形成（例如，ARID1B、CHD8、NRXN1、SYNGAP1），兴奋性传递谷氨酸能神经元（例如 CHD8、NRXN1、SHANK3、SYNGAP1），和 GABAergic神经元通过抑制性传递（例如，ARID1B、CHD8、NRXN1、 SHANK3）。重叠的下游影响是否解释了异质基因突变导致相似的神经元表型和临床结果吗？

许多人提出，不同的自闭症谱系障碍基因是趋同的。事实上，神经发育障碍基因在脑中共同表达，表明它们是协同调节的参与相关生物过程，并导致高度相互连接的蛋白质-蛋白质相互作用组。即使 NDD 基因的数量不断增加，风险基因仍然持续汇聚于有限数量的生物通路、发育阶段、脑区和细胞类型。解开这些复杂的病因仍然是一项突出的挑战。

兴奋性-抑制性失衡被广泛认为是大脑发育障碍（NDD）的基础，无论源于发育中大脑中神经元谱系细胞类型比例的改变或谷氨酸或 GABAergic神经元的突触缺陷。事实上，敲低亚群NDD 基因在人类神经祖细胞（NPC）、脑类器官，以及发育中的小鼠、蝌蚪和斑马鱼大脑中的研究揭示了对神经发生具有重叠影响。尽管突触功能障碍是 NDD 的标志，但 NDD 基因的下游影响在成熟神经元中汇聚的程度在很大程度上未知。

鉴于表观遗传性神经发育障碍基因具有多样化和相互关联的作用，Garcia等人检验了这样一个假设：收敛的性质是动态的，受发育和细胞类型环境的影响。Garcia等人报告了一项综合 CRISPR-敲除（KO）策略针对 29 个神经发育障碍（NDD）基因（ANK3、ARID1B、ASH1L、ASXL3、BCL11A、CHD2、CHD8、CREBBP、DPYSL2、FOXP2、KMT5B（SUV420H1）、KDM5B、KDM6B、KMT2C、MBD5、MED13L、NRXN1、PHF12、PHF21A、POGZ、PPP2R5D、SCN2A、SETD5、SHANK3、SIN3A、SKI、SLC6A1、SMARCC2、WAC）的功能丧失突变，大多数（21个，图1）与染色质生物学相关。这些汇聚的网络是在细胞类型之间是独特的，在神经元中，不仅富含突触生物学，而且还包括表观遗传调控，出乎意料的是线粒体功能。机器学习使我们能够在计算机上扩展分析，涵盖所有已知的神经发育障碍风险基因，阐明风险基因之间汇聚程度是如何受到影响的。聚合分析确定了导致体内行为分层，并成功预测了能够抑制突变斑马鱼的表型，表明基于精准医疗的方法可以成功地靶向多个 NDD 基因之间的共同下游基因靶点。有丝分裂后神经元的新收敛点代表了在临床可操作的治疗窗口内发生的令人兴奋的新治疗靶点。

图1 21种NDD风险基因的敲除（KO）效应在成熟神经元中相关性最强

参考文献

[1] Meilin Fernandez Garcia, Kayla Retallick-Townsley, April Pruitt, Elizabeth Davidson, Novin Balafkan, Jonathan Warrell, Tzu-Chieh Huang, Alfred Kibowen, Zhiyuan Chu, Yi Dai, Sarah E Fitzpatrick, Ran Meng, Annabel Sen, Sophie Cohen, Olivia Livoti, Suha Khan, Charlotte Becker, Andre Luiz Teles Silva, Jenny Liu, Grace Dossou, Jen Cheung, Susanna Liu, Sadaf Ghorbani, P.J. Michael Deans, Marisa DeCiucis, Prashant Emani, Huanyao Gao, Hongying Shen, Mark Gerstein, Zuoheng Wang, Laura Huckins, Ellen Hoffman, Kristen Brennand, Dynamic convergence of neurodevelopmental disorder risk genes across neurodevelopment, bioRxiv, 2024.08.23.609190; doi: https://doi.org/10.1101/2024.08.23.609190

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