5%氢气对肝切除患者术后恢复的影响：RCT试验

Effect of Inhalation of Hydrogen Gas on Postoperative Recovery After Hepatectomy: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial

摘要

氢气具有抗氧化和抗炎特性，或可减轻围手术期应激反应，但它对术后恢复的临床影响尚不明确。本项随机、双盲、安慰剂对照试验旨在评估围手术期氢气吸入能否促进肝切除术后的早期恢复。研究纳入68例行择期肝切除术的患者，按1:1的比例随机分组，术后第1天至第7天，分别通过鼻导管给予5%氢气（试验组）或安慰剂空气（对照组）干预。

研究的主要终点为术后第3天的40项恢复质量量表（QoR-40） 总分，依据预设的统计分析方案，采用α=0.2、置信区间80%的标准进行分析。次要终点和探索性终点采用α=0.05的标准分析，包括术后肝功能、氧化应激标志物及QoR-40各维度得分。研究采用改良意向性治疗人群分析，统计方法为曼-惠特尼U检验。

最终64例患者纳入分析（氢气组31例，安慰剂组33例）。术后第3天，氢气组的QoR-40总分中位数为192.0（四分位距184.0–198.0），显著高于安慰剂组的163.0（四分位距140.0–190.0）（*p*<0.001），提示氢气组患者早期恢复情况更佳。

支持性研究结果显示，氢气组患者的凝血酶原活性更高（85.0% vs. 76.2%，*p*=0.005）；QoR-40维度分析表明，氢气组的情绪状态和生活自理能力得分显著更高，而舒适度、疼痛程度及患者支持度维度得分无组间差异。两组患者的其他生化指标及尿液8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）水平均无显著差异。

综上，围手术期氢气吸入可显著促进肝切除术后早期恢复，且该作用主要通过改善身心健康相关维度实现。研究提示，氢气或可在术后早期阶段选择性地提升患者情绪稳定性和功能独立性。

1 引言

肝切除术不可避免地会因肝脏缺血再灌注（I/R）损伤引发氧化应激反应，进而导致术后炎症、肝细胞损伤及功能恢复延迟[1,2,3]。缺血再灌注过程中产生的过量活性氧（ROS）是这一病理过程的核心驱动因素。分子氢作为一种极具潜力的医用气体，近年来备受关注，其可选择性清除具有强细胞毒性的羟自由基和过氧亚硝基阴离子，从而在分子层面减轻氧化应激损伤[4]。

除抗氧化特性外，研究证实氢气还能调控炎症细胞因子的生成、稳定线粒体功能，并改善多器官系统的微循环灌注。大量临床前研究为这些细胞保护机制提供了证据支持：在啮齿类和猪的动物模型中，氢气吸入可缩小梗死面积、减轻缺血再灌注损伤并保护器官功能[4,5,6]。此外，针对心脏骤停后综合征的早期人体研究显示，氢气吸入具有可行性和安全性，且能够降低氧化应激相关生化标志物水平[7,8]。上述研究表明，尽管氢气水溶性有限，但其可快速扩散至组织中，并发挥具有生物学意义的抗氧化和抗炎作用。

肝切除术中，氧化应激和一过性肝细胞损伤不可避免，而氢气的上述作用机制为其在肝切除术治疗中的应用提供了合理的生物学依据。此前研究已证实，无论在动物模型还是早期人体试验中，氢气吸入均可快速扩散至组织并发挥器官保护作用[4,5,6,7,8]。

尽管围手术期诊疗水平不断提升，但许多患者（尤其是老年患者）在肝切除术后仍会出现明显乏力，且恢复进程延迟。既往研究表明，患者术后早期的恢复质量（QoR）往往不佳，因此亟需开发以患者为中心的干预措施，优化术后恢复进程[9,10,11,12]。

基于氢气的作用机制潜力，以及临床上对加速术后早期恢复的迫切需求，氢气吸入被认为是一种合理且具备可行性的围手术期干预手段[4,5,6,7,8]。

为此，本研究开展了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估术后即刻启动围手术期氢气吸入，能否减轻过度氧化应激反应、促进术后早期恢复。研究的主要终点为采用经验证的QoR-40量表，评估患者术后第3天的恢复质量总分[13,14,15,16]；次要终点包括安全性及术后临床结局；探索性分析则通过尿液8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）及相关生物标志物评估氧化应激水平。

2 材料与方法

2.1 研究设计与监管

本研究为单中心、随机、双盲、安慰剂对照优效性试验，试验开展符合《日本临床试验法》要求。研究严格遵循预先制定并经同行评审的试验方案，且完成前瞻性注册；详细的方法学信息（包括入选标准、干预措施、终点指标、样本量计算依据及统计分析方案）均已在方案文件中发表[17]。

研究记录了患者的吸烟史、饮酒量及体重指数（BMI）作为基线特征，因这些因素可能影响术后恢复；除非上述因素合并严重器官功能障碍或病情不稳定，否则不将其列为排除标准。本研究经新潟大学临床研究中央审查委员会审批通过（审批编号：CRB3180025）。

2.2 研究对象

本研究筛选了拟接受择期肝切除术治疗肝胆恶性肿瘤或良性疾病的成年患者（年龄≥20岁）。主要排除标准（如严重肝肾功能不全、未控制的感染、妊娠/哺乳期、同期参与其他临床试验）及知情同意流程均参照试验方案执行。所有研究对象均签署了书面知情同意书。

2.3 随机化与设盲

采用基于网络的最小化随机算法，按手术方式（腹腔镜 vs. 开腹）、切除范围（≥肝段切除 vs. ≤肝段切除）及疾病诊断（肝细胞癌 vs. 非肝细胞癌）进行分层，将患者按1:1的比例分配至氢气组或安慰剂组。随机化分组及分配隐藏由独立数据中心——日本大阪医疗研究支援株式会社集中实施并管理。研究对象、医护人员、结局评估人员及数据分析人员均对分组情况设盲。

2.4 干预措施

氢气组患者于术后第1天至第7天，通过鼻导管吸入5%氢气，每次至少1小时，每日3次（每日总时长≤8小时）。安慰剂组患者采用相同的干预频率和时长，吸入室内空气。若临床需要补充氧气，则在鼻导管外佩戴氧气面罩，不改变分组及干预方案。

氢气组患者的日均吸入时长中位数为3.0小时（四分位距2.3–3.7），安慰剂组为2.7小时（四分位距2.0–3.6），提示两组患者的干预依从性均良好。

2.5 终点指标

主要终点：采用QoR-40量表评估患者术后第3天的早期恢复情况，该量表总分范围为40–200分，得分越高提示恢复情况越好[13,14,15,16]。

次要终点：包括安全性及术后临床结局（如采用Clavien-Dindo分级联合不良事件通用术语标准5.0版评估并发症、采用数字评分法（NRS）评估疼痛程度、饮食摄入情况、住院时长），同时检测炎症指标及肝功能指标。疼痛程度采用0–10分数字评分法评估。

探索性分析：通过检测尿液8-OHdG水平评估氧化应激程度，分别于基线（术前）及术后第3天收集患者24小时尿液样本，检测结果以纳克/毫克肌酐表示；Δ8-OHdG定义为术后第3天检测值减去基线检测值。

2.6 样本量与统计分析

样本量计算依据已发表的试验方案预先设定。根据方案假设，每组需纳入31例患者（总样本量*n*=62）以完成预设的组间比较。

主要分析采用改良意向性治疗（mITT）人群，对比两组患者术后第3天的QoR-40总分，检验水准α=0.2，置信区间80%，采用双侧检验。鉴于本研究为探索性初步试验，预设α=0.2（置信区间80%），旨在发现潜在的获益信号，同时降低Ⅱ类错误风险。

计量资料根据数据分布特征，采用*t*检验或曼-惠特尼U检验；计数资料采用χ²检验或Fisher确切概率法。次要终点和探索性终点分析不进行多重性校正，仅作为支持性结果解读。预设的亚组分析（如按切除范围分层）亦视为探索性分析。根据《临床试验报告统一标准》（CONSORT）声明的要求，基线特征不进行统计学检验，按随机分组进行描述性分析。所有统计学分析均采用IBM SPSS Statistics for Windows 22.0版本（日本IBM公司，东京）完成。

3 结果

3.1 研究对象流程与基线特征

研究对象的入组流程见图1。共68例患者完成随机分组，其中4例患者未启动预设干预措施（3例因患者自身决定，1例因术后病情因素）。最终改良意向性治疗/安全性分析人群纳入64例患者（氢气组31例，安慰剂组33例）。

图1 试验流程图  68例随机分组的患者中，4例未启动预设干预措施，被排除于改良意向性治疗和安全性分析人群之外。

两组患者的基线特征（包括人口统计学资料、疾病诊断及实验室检查指标）经描述性分析无明显差异，且分层因素（手术方式、切除范围、疾病诊断）经随机化分组后分布均衡。详细的描述性统计结果见表1。

表1 氢气组与安慰剂组患者的基线特征

#3.2 围手术期临床进程

与肝切除术相关的围手术期指标（包括手术时长、术中出血量、累计肝门阻断时间、严重术后并发症（Clavien-Dindo分级≥Ⅲa级）及住院时长）在两组间比较均衡，无具有临床意义的差异（见表2）。整个研究期间，两组均未观察到与氢气相关或与干预器械相关的不良事件。

表2  围手术期结局指标

#3.3  术后早期结局（术后第3天）

术后第3天的临床及实验室检查结局汇总于表3。临床指标对比（氢气组 vs. 安慰剂组）显示，两组患者体温及疼痛程度无显著差异：体温 36.8℃（36.5~36.9） vs. 36.8℃（36.6~37.2），*p*=0.418；疼痛数字评分法（NRS）最高值 0.0（0.0~2.0） vs. 2.0（0.0~3.0），*p*=0.151。两组进食量相近（70%（50~100） vs. 70%（40~80）），每日步数亦无明显差异。

血常规及肝功能相关指标（白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血小板；总胆红素、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶；C反应蛋白、中性粒细胞与淋巴细胞比值、白蛋白-胆红素分级）在术后第3天未呈现一致性的组间差异。

支持性结果显示，氢气组患者术后第3天的凝血酶原活性（PT%）更高（85.0 vs. 76.2，*p*=0.005）。尿液8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）检测结果显示，两组术后第3天的水平（*p*=0.382）及变化值（Δ8-OHdG，即术后第3天数值减去基线数值）均无显著差异（*p*=0.322）。

就主要终点而言，氢气组患者术后第3天的40项恢复质量量表（QoR-40）总分更高，提示早期恢复情况更优：均值 186.2 vs. 160.7（差值的80%置信区间：-22.8~-17.0；*t*检验，*p*<0.001）；中位数 192.0（四分位距 184.0~198.0） vs. 163.0（四分位距 144.0~190.0）（威尔科克森检验，*p*=0.001）。QoR-40总分的基线变化值（ΔQoR-40）同样显示氢气组更具优势：-2.0（-9.0~0.0） vs. -19（-41.0~-0.5），*p*=0.022。

表3  术后第3天的临床及实验室检查结局

3.4  术后第3天及后续时间节点的QoR-40评分变化

术后第1周内的QoR-40评分变化趋势见图2。两组患者的评分均从基线水平下降至术后第3天，且氢气组术后第3天的评分中位数更高（该时间点是唯一存在统计学显著差异的节点）。至术后第7天及出院时，两组评分均有所回升，组间差异无统计学意义，提示氢气干预带来的早期优势随恢复进程逐渐减弱。

同时，图3详细展示了QoR-40量表的5个维度——舒适度、情绪状态、生活自理能力、患者支持度及疼痛程度的评分变化。术后第3天，氢气组在情绪状态和生活自理能力维度的评分显著更高，而舒适度、患者支持度及疼痛程度维度无显著组间差异；至术后第7天及临近出院时，两组各维度评分均改善，组间差距缩小，变化趋势与总分一致。

综上，围手术期氢气吸入可促进肝切除术后患者的早期功能恢复与情绪改善，且未对生化指标或氧化应激相关参数产生明显影响。

图2  QoR-40评分较基线的变化趋势  实线代表氢气组（*n*=31），虚线代表安慰剂组（*n*=33）。数据以中位数及四分位距表示。*p*=0.036。QoR-40：40项恢复质量量表；POD：术后天数。

图3  QoR-40各维度评分较基线的变化趋势  该图展示舒适度（A）、情绪状态（B）、生活自理能力（C）、患者支持度（D）及疼痛程度（E）五个维度的评分变化。实线代表氢气组（*n*=31），虚线代表安慰剂组（*n*=33）。数据以中位数及四分位距表示。QoR-40：40项恢复质量量表；POD：术后天数。

4  讨论

本项随机、双盲、安慰剂对照试验结果显示，围手术期氢气吸入可显著改善肝切除术后早期恢复情况，具体表现为患者术后第3天的QoR-40总分显著升高。进一步的维度分析发现，氢气组在情绪状态和生活自理能力维度的评分明显更高，提示氢气并非对恢复的所有维度产生均一作用，而是选择性地改善特定方面。

上述结果表明，氢气吸入可能更倾向于保护术后早期恢复的身心相关指标——情绪稳定性与功能独立性，而非直接影响舒适度或疼痛感知。

尽管组间差异未持续至术后第7天或出院时，但这一现象可能反映的是早期恢复进程加速，而非氢气不存在生物学效应。术后第3天是患者术后不适感最强的阶段，此时实现恢复改善具有重要临床意义；至术后第7天，多数患者的功能状态已接近术前水平，存在“天花板效应”，从而缩小了可检测的组间差异。

本研究虽采用探索性检验水准α=0.2，但术后第3天QoR-40评分的改善程度仍达到了传统统计学显著阈值（*p*<0.05），降低了Ⅰ类错误被夸大的风险，佐证了这一初步研究结果的可靠性。

氢气对特定恢复维度产生获益的机制可能是多因素的。已有充分研究证实，氢气具有抗氧化和抗炎特性，这些特性或可减轻全身应激反应、神经炎症及交感神经过度激活，进而缓解术后疲劳、焦虑及情绪紊乱。

此外，氢气改善微循环功能、减轻肝脏缺血再灌注损伤的作用，可能有助于提升患者身体表现、促进早期下床活动，这与既往在心脏及脑缺血再灌注动物模型中的临床前研究结论一致[4,5,6]。

临床支持性结果显示，氢气组患者术后第3天的凝血酶原活性更高（85.0% vs. 76.2%，*p*=0.005），这可能反映肝脏合成与凝血功能恢复更早。

从作用机制来看，分子氢可能通过多条相互关联的生物学通路，将上述身心相关的临床获益串联起来：氢气可下调氧化还原敏感的炎症信号通路（如核因子κB通路）、降低促炎细胞因子水平（如肿瘤坏死因子α、白细胞介素6），并保护线粒体功能，进而发挥抗凋亡作用[18,19]。

这些作用转化为临床获益具有合理性，因为全身炎症反应与焦虑、情绪紊乱密切相关[20]。同时，以心率变异性为指标的自主神经平衡状态与情绪调节有关，这为炎症反应减轻、细胞能量代谢改善如何在术后早期提升“情绪状态”和“生活自理能力”评分提供了另一可能的作用途径[21]。

本研究将心率变异性作为探索性自主神经标志物进行检测，但未发现显著组间差异。由于心率变异性极易受术后液体平衡、血流动力学波动、疼痛及药物等因素影响，若要在术后早期检测到稳定的组间差异，可能需要扩大样本量或制定更标准化的监测条件。

因此，尽管情绪与生活自理能力维度的改善提示氢气可能存在身心调节作用，但现有研究结果尚无法直接证实氢气可调控自主神经功能。未来需开展更密集的心率变异性监测，并纳入其他自主神经相关生物标志物，以阐明具体作用机制。

与之相对，QoR-40量表中的舒适度、患者支持度及疼痛程度维度未表现出显著组间差异。这些指标更多受镇痛方案、护理质量及环境因素影响，而氢气治疗不太可能对上述因素产生调控作用。

同样，作为DNA氧化损伤标志物的尿液8-OHdG，在术后第3天的检测结果未显示组间差异。由于8-OHdG反映的是全身DNA修复代谢情况，其尿液排泄量受肾脏代谢及样本采集时间影响[22,23]。

考虑到肝切除术后的氧化应激高峰可能出现在术后24小时内，术后第3天的检测结果很可能反映的是高峰后的下降阶段，而非氧化损伤峰值水平[24]。

此外，氢气的生理效应可能主要作用于局部组织（如肝脏或调控应激与情绪的神经环路），而非全身循环系统，因此全身性的尿液标志物对这类局部变化的敏感性较低。

综上，氢气吸入主要在术后即刻阶段支持患者的身心恢复，其获益随恢复进程逐渐减弱。此类作用与围手术期护理策略的目标高度契合——在日趋老龄化的手术患者群体中，强调早期下床活动、康复训练及焦虑缓解的重要性。

尽管本研究具有探索性和假说生成性质，但其结果为氢气的细胞保护作用提供了临床佐证。

5  局限性

本研究存在以下几点局限性。第一，样本量中等，这与本研究作为探索性初步随机试验的定位相符，但可能会限制统计效能。各维度的分析属于探索性分析，未进行多重性校正；主要分析采用探索性检验水准（α=0.2），该标准较传统阈值更为宽松，可能增加Ⅰ类错误风险。因此，本研究结论应被视为假说生成性结果，而非验证性结论。

第二，目前尚无相关研究明确围手术期氢气给药的最佳剂量、时长及时机，因此本研究的吸入方案主要基于术后常规护理的可行性制定。更早启动干预或延长暴露时间，可能会带来更显著的治疗获益，这有待未来研究进一步验证。

第三，本研究仅通过术后第3天的尿液8-OHdG检测评估氧化应激水平。鉴于大型手术后的氧化应激状态在早期可能呈动态波动，单一时间点的检测难以反映围手术期的峰值变化。未来研究应纳入更早时间点或系列动态采样，并增加4-羟基壬烯醛、前列腺素F2α异构体等其他生物标志物，以更全面地评估氧化应激水平。

第四，本研究为单中心试验，且研究对象均为日本人群，这可能限制研究结果向其他种族人群或医疗环境的外推性。此外，由于QoR-40量表属于患者报告结局指标，残留混杂因素及应答偏倚无法完全排除。

6  结论

围手术期氢气吸入可改善肝切除术后患者的早期恢复情况，尤其在情绪稳定性和生活自理能力方面效果显著，且未对生化指标或氧化应激相关参数产生明显影响。上述结果提示，氢气治疗或可在术后脆弱的即刻阶段，助力患者的身心相关恢复进程。未来需开展多中心研究，并提前检测生物标志物，以明确氢气在围手术期护理中的作用机制及临床应用价值。

Kosaka, H.; Nguyen, K.V.; Matsui, K.; Matsushima, H.; Miyauchi, T.; Kiguchi, G.; Yamamoto, H.; Lai, T.T.; Duong, H.H.; Mori, K.; et al. Effect of Inhalation of Hydrogen Gas on Postoperative Recovery After Hepatectomy: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Hydrogen 2025, 6, 124.

1日本关西医科大学平田肝胆外科系，

2日本关西医科大学医院健康科学中心，

3静冈癌症中心临床试验支持中心，

4京都立医科大学医学院分子靶向预防系，