氢气预处理通过激活大鼠心肌细胞自噬产生心脏保护作用

点评：Preconditioning（预适应）用于氢气已经有几篇论文，这是一个非常严肃的问题。预适应这个概念是1986年美国学者提出的概念，主要描述非致死缺血损伤能预防致死缺血损伤的状况。最接近的概念是以毒攻毒，就是用小损伤小毒性预防大损伤大毒性。用低氧适应预防低氧在登山运动中早就采用，但概念有一些差别。这类适应都有一个共同的特点，就是损伤，尽管温和。但如果把氢气预先处理看成这种处理，则首先应该认为氢气暴露是一种损伤，这和氢气对人体和生物的安全性存在概念冲突。这应该引起我们重视，否则会在学术上造成混乱。当然，有没有这种可能，也有可能。所谓选择性抗氧化，就是能保留健康氧化的基础上减少损伤或毒性氧化，健康氧化也是氧化，氧化就意味着损伤，至少是一种应激或挑战。这种应激就有小损伤的条件。但这些都应该是在相对明确的基础上开展，否则可能会有逻辑混乱。无论如何，我个人是非常喜欢有这种研究，因为所谓预处理，氢气是在损伤发生前使用，损伤发生时，氢气可能已经离场，如何仍然存在保护作用，那么这种作用只能是间接效应，而这种间接效应是通过生理调节实现的，那么这种作用远远高于治疗损伤或疾病的药理学效应。这应该作为氢气生物学效应的一个重要切入点，作为重要的现象继续深入。记得10年前日本学者观察到氢气预防噪声耳聋中，我就提出这种观点。可惜到今天大家只停留于兴趣驱动，并没有把这作为重要效应线索对待。

Yamada T, Kimura A, Juri T, Suehiro K, Mori T. Preconditioning with hydrogen gas produces cardioprotective effects through autophagy activation in rat cardiomyocytes. BMC Pharmacol Toxicol. 2025 Nov 26;26(1):202.

背景：氢气（H₂）能否激活心肌细胞中的生存信号通路及自噬，目前尚存争议。本转化研究旨在验证以下假说：吸入氢气预处理可通过激活细胞信号通路与自噬，发挥心脏保护作用。  

方法：大鼠吸入3%氢气60分钟后分离心肌细胞，随后将其置于含或不含10μM自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤（3-MA）的溶液中孵育。采用荧光成像技术，检测过氧化氢灌注10分钟后的细胞内钙离子（Ca²⁺）浓度、内质网（ER）Ca²⁺释放量，以及线粒体通透性转换孔（MPTP）的开放情况；通过流式细胞术，测定细胞外信号调节激酶（ERK）、蛋白激酶B（Akt）的表达水平，以及线粒体膜电位（ψₘ）；此外，仍采用流式细胞术评估自噬激活相关指标——自噬体数量与微管相关轻链蛋白3-II（LC3-II）的表达水平。  

结果：吸入氢气可有效抑制细胞内Ca²⁺浓度升高及内质网Ca²⁺释放；而预先使用3-MA可完全消除氢气的上述抑制效应。吸入氢气还能延长MPTP开放时间，该作用也因3-MA预处理而显著减弱。1.8mM Ca²⁺刺激后，信号分子表达水平与线粒体膜电位（ψₘ）均下降；但无论是否存在该刺激，吸入氢气均能维持ERK表达水平与ψₘ稳定，同时增加自噬体数量与LC3-II表达，且对Akt表达无影响。3-MA预处理可完全阻断氢气的心脏保护作用及自噬激活效应。  

结论：氢气预处理通过激活心肌细胞中的丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）通路与自噬，发挥心脏保护作用。因此，该方法作为心脏手术患者的预防性干预手段，可能具有可行性与有效性。