精选
新方法助力生成Treg细胞
诺贝尔奖得主研发出体内存活时间更长的调节性T细胞，为临床治疗带来新希望
（配图说明：人类T细胞的扫描电子显微镜图像。此类普通T细胞可转化为免疫抑制细胞，用于治疗多种疾病。图片来源：卡莉斯塔图像公司/盖蒂图片社（Callista Images/Getty Images））
诺贝尔生理学或医学奖委员会在评选今年的获奖者时，已将潜在治疗应用纳入考量。该奖项由三位研究者共同获得，以表彰他们对“调节性T细胞”（regulatory T cells，简称Tregs）的发现——这类细胞能阻止免疫系统对人体自身器官发起意外攻击。对自身免疫性疾病患者而言，调节性T细胞有望成为强效治疗手段，但前提是科学家能培育出足量且在体内存活时间足够长的调节性T细胞，以确保疗效。
如今，新科诺贝尔奖得主之一、大阪大学的下口司（Shimon Sakaguchi）通过一种新方法，攻克了这些难题，成功培育出数量充足且存活时间长的调节性T细胞。在今日发表于《科学·转化医学》（*Science Translational Medicine*）的两篇论文中，第一篇由这位免疫学家及其团队撰写，阐述了实验室培育的调节性T细胞如何有效抑制小鼠的免疫反应；第二篇中，他与其他研究者利用调节性T细胞治疗小鼠的特定自身免疫性皮肤病，并为临床试验奠定基础——他们采用类似方法，从患有该痛苦疾病的患者血液中培育出人类调节性T细胞。
“我们许多人都在思考，如何才能最大限度地释放调节性T细胞的治疗潜力，”加州大学旧金山分校的免疫学家唐启智（Qizhi Tang，未参与该研究）表示，“我认为这些研究将极具重要性，有望推动该领域加速发展。”
常规T细胞表面带有“受体”，可识别微生物或其他入侵者表面的特定蛋白质（即“抗原”），进而启动免疫攻击。与之相反，调节性T细胞扮演着“调解者”的角色：它们能识别包括人体自身蛋白质在内的抗原，并阻止免疫细胞攻击带有这些抗原标记的组织。
为抑制过度免疫反应、避免自身免疫性疾病中的“友军误伤”（即免疫系统攻击自身组织），科学家们尝试了多种方法以利用天然调节性T细胞的作用。目前一项处于临床试验阶段的方案是：从人类血液中提取调节性T细胞，在培养皿中扩增后再回输到患者体内。近年来，科学家还通过基因工程手段，为调节性T细胞植入名为“嵌合抗原受体”（CARs）的人工受体，使其能靶向特定疾病相关抗原。但唐启智指出，天然调节性T细胞在血液中含量稀少，且在实验室中难以大量培养，“这是该领域面临的真正瓶颈”。
下口司则选择了另一条路径：从常规T细胞（包括那些会引发自身免疫性疾病的T细胞）中培育调节性T细胞。这类常规T细胞在血液中含量远高于调节性T细胞，且更易在实验室培养皿中增殖。
早期，下口司团队及其他研究者曾使用药物和天然信号分子，诱导常规T细胞激活一个与调节性T细胞密切相关的关键基因——*Foxp3*。由此产生的“诱导性调节性T细胞”（iTregs）虽能抑制自身免疫活动，但效果持续时间很短。“部分诱导性调节性T细胞在几天内就会失去*Foxp3*基因的表达，”第二篇论文的合著者、庆应义塾大学皮肤科医生天谷雅之（Masayuki Amagai）表示。
如今，下口司及其团队找到了让这些“重编程细胞”（即诱导性调节性T细胞）更持久存活的方法。在其中一篇新论文中，他们详细介绍了一种由信号分子和其他化合物组成的复杂新配方：该配方不仅能提高*Foxp3*基因的表达水平，还能诱导“表观遗传变化”（即对DNA及周围分子结构的修饰），从而使调节性T细胞的特性维持更长时间。
为测试这种新型诱导性调节性T细胞的效果，研究人员将其注射到“易患肠道炎症”的基因工程小鼠体内，结果显示小鼠获得了对肠道炎症的持久保护。即便在6周后——用早期方案培育的诱导性调节性T细胞早已失效——下口司团队培育的细胞中，仍有大部分能持续表达*Foxp3*基因。此外，类似的细胞注射还为“易发生移植物抗宿主病”的小鼠提供了数周的保护（移植物抗宿主病是一种类似自身免疫性疾病的病症，即移植的干细胞会攻击宿主自身组织）。
“看起来他们的方案在培育‘稳定且长效’的调节性T细胞方面效果极佳，”剑桥大学免疫学家阿德里安·利斯顿（Adrian Liston）评价道。
在第二篇论文中，下口司、天谷雅之及其团队测试了新型诱导性调节性T细胞能否实现“靶向性免疫抑制”。寻常型天疱疮（pemphigus vulgaris，PV）是一种罕见且可能致命的自身免疫性疾病：患者免疫系统会攻击皮肤表皮层中一种名为Dsg3的蛋白质，导致严重水疱。研究团队首先从“能产生靶向Dsg3的T细胞”的基因工程小鼠体内提取细胞，将其转化为诱导性调节性T细胞后，注射到患有“类天疱疮病症”的小鼠体内——成功抑制了皮肤炎症反应。而注射从普通小鼠细胞（非靶向Dsg3）培育的诱导性调节性T细胞，效果则明显较差。
研究人员还从寻常型天疱疮患者的血液中培育出了诱导性调节性T细胞。天谷雅之表示，他们目前正致力于调整该方法，以推进后续临床试验，测试这些细胞在人体中的安全性。
研究人员认为，即便致病抗原未知，他们的策略仍可能有效。其理由是：自身免疫性疾病患者体内，能识别“疾病相关抗原”的T细胞数量本就较多——因此，从这些患者体内培育的诱导性调节性T细胞，大多也会具备针对该抗原的特异性。不过，芝加哥大学免疫学家彼得·萨维奇（Peter Savage）认为，临床医生仍需一种方法，能在所有诱导性调节性T细胞中，选择性地增加“疾病特异性诱导性调节性T细胞”的比例。
目前，这类细胞在人体中的长期安全性仍不明确。宾夕法尼亚大学研究“嵌合抗原受体调节性T细胞”（CAR Tregs）的免疫学家詹姆斯·莱利（James Riley）指出，即便新型诱导性调节性T细胞比前代更稳定，它们最终仍可能恢复到原始的“致病性状态”（即引发自身免疫反应的状态），“这实际上可能加剧疾病，而非起到治疗作用”。
尽管存在这些疑问，唐启智（她与今年另一位诺贝尔奖得主弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）共同创办了一家公司，致力于研发工程化调节性T细胞）仍设想将这种新方法与嵌合抗原受体（CAR）及其他技术结合，以实现对免疫系统的精准调控。“当前，这是一个令人极度兴奋的研究领域。”
转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来自孙学军科学网博客。
链接地址：https://wap.sciencenet.cn/blog-41174-1507218.html?mobile=1
收藏
