长期以来对脂肪细胞功能的认知存在一个难解悖论
一种名为激素敏感性脂肪酶（Hormone-Sensitive Lipase, HSL）的酶，已知其功能是分解脂肪细胞（即 adipocytes，脂肪细胞）中储存的脂肪，以释放能量。但有些人因罕见基因突变引发“脂肪营养不良症”（lipodystrophy），无法合成HSL，这些人非但不会因脂肪储存过多而肥胖——事实上，他们甚至难以维持充足的脂肪水平。
如今，研究人员在《细胞·代谢》（*Cell Metabolism*）杂志发表的一项最新研究中揭示：HSL还具有一个出人意料的“第二功能”。不同于以往认为的“仅作为酶在细胞质中发挥作用”，HSL还会进入脂肪细胞的细胞核，通过调控基因活性来维持脂肪组织的健康与结构稳定。这一关于脂肪细胞自我调节机制的新发现，或可解释为何脂肪组织在肥胖状态下有时会出现功能异常——如引发炎症、产生瘢痕，且无法安全储存多余热量。研究作者及其他学者表示，该发现有望为肥胖症开发新的治疗方案提供思路。
“HSL这种额外的‘兼职功能’（moonlighting function）非常有趣，”慕尼黑亥姆霍兹中心（Helmholtz Munich）的脂质生物学家玛丽亚·罗姆（Maria Rohm，未参与该研究）评价道，“这项研究的设计十分精妙。”
图卢兹大学的内分泌学家多米尼克·朗甘（Dominique Langin）之所以关注HSL基因突变引发的脂肪营养不良症谜团，源于其博士生埃梅琳·雷卡森（Emeline Récazens）观察到“脂肪细胞核内存在HSL蛋白”这一现象。于是，朗甘的团队——包括正在研究脂肪营养不良症其他方面的实验室成员热雷米·迪福（Jérémy Dufau）——决定探究HSL在细胞核内是否具有新功能。他们首先在体外培养的人类脂肪细胞中，沉默了编码HSL的基因。结果显示，这一操作会“激活”驱动细胞内微小能量发生器（即线粒体）的基因，同时“抑制”负责构建脂肪组织结构蛋白框架的基因。这些细胞的形态也更接近“米色脂肪细胞”（一种燃烧脂肪的脂肪细胞），而非储存脂肪的“白色脂肪细胞”——这一变化表明细胞内线粒体数量增多。
此外，研究人员发现：经基因改造、完全无法合成HSL的小鼠，如预期般患上了脂肪营养不良症；而另一组经改造、其HSL携带“化学标签”（该标签可将HSL限制在细胞核内）的小鼠，却能维持正常的脂肪储存量。这一结果表明，HSL维持脂肪储存的功能，并不依赖其在细胞质中“分解脂肪”的作用，而是完全取决于细胞核内HSL的水平。
最后，在小鼠和人类脂肪细胞中，研究团队追踪了“不同代谢状态下，HSL如何在细胞不同部位间转移”。当科学家模拟“低能量状态”（如禁食或应激状态）时，发现细胞核内的HSL会被激活为酶，并转移到细胞质中分解脂肪；而当营养充足时，HSL会与一种名为SMAD3的蛋白结合，借助其“转运”返回细胞核。
“这一发现解开了该领域的诸多谜团，”匹兹堡大学的内分泌学家艾琳·克肖（Erin Kershaw，未参与该研究）表示。此前研究也表明，HSL会通过脂肪分解过程中产生的脂肪酸发出信号，间接影响基因活性。克肖指出，“酶或相关蛋白进入细胞核发挥作用”的现象虽有先例，但这仍是一个较新的研究方向，相关机制尚未完全明确。她认为，上述两种机制（直接入核调控与间接信号调控）可能共同参与基因调控，“它们并非相互排斥”。
朗甘团队还发现，肥胖实验小鼠的脂肪细胞核内往往存在过量HSL——这表明HSL在细胞核内的过度活跃，可能会改变脂肪组织结构，进而诱发肥胖。
朗甘表示，尽管脂肪营养不良症与肥胖症的多种表现形式看似相反，但二者本质上可能是脂肪细胞“无法正常储存脂肪”的两种表现——其根源要么是细胞核内HSL活性缺失，要么是HSL活性过剩。他补充道，这也解释了为何两种疾病会出现部分相同症状（如肝脏脂肪堆积）：功能异常的脂肪细胞会导致脂肪在其他器官中蓄积。
这些发现或为未来治疗方案提供新方向——即不再局限于“减少脂肪储存”，而是聚焦“恢复脂肪细胞功能”。罗姆解释道，要针对特定靶点开发有效的药物，科学家必须“理解相关蛋白的完整生物学机制”，“这正是此类研究具有重要意义的原因”。
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