猪器官移植与诺贝尔奖有缘吗？

这一推测应该没有逻辑错误，只是时机还不成熟。历史上，诺贝人奖给临床应用的比例非常高，例如传统的器官移植技术和试管婴儿等，异体器官移植是彻底解决人类器官缺口的理想解决方案，这一技术一旦成为临床常规，将给整个人类的预期寿命带来巨大影响。最近3年的快速发展的临床和基本基础研究，已经给这一技术的应用可行性提供了比较好的概念验证，将来的研究只是进行大规模临床安全性有效性的流程验证工作，以及伦理学的论证和政策法规的指定工作。

器官移植术是解决人类器官功能衰竭的终极手段，但器官缺乏导致这种技术只停留在理论上，猪器官移植成功可以彻底解决人类器官缺口问题，给临床这一成熟技术大发展提供了可能，这一技术的发展对于人类寿命福祉的重大影响足以满足问鼎NB奖的条件。

从文献报道上看，一些企业和中国美国的临床医生在这一领域的贡献比较大，到底谁的贡献更大，还需要让子弹飞一飞。

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历史上器官移植领域的诺贝尔奖

器官移植领域的诸多研究成果对现代医学产生了深远影响，多位相关研究者因此获得诺贝尔生理学或医学奖。以下是具体情况：

- 1912年：法国外科医生亚历克西·卡雷尔因发明血管吻合方法和在器官移植外科的实践，获得诺贝尔生理学或医学奖。他的血管吻合技术为器官移植的技术手法打下了坚实的基础，使得移植器官植入后能够立刻接通血管。

-1930年：奥地利著名医学家卡尔·兰德斯坦纳因发现了A、B、O、AB四种血型中的前三种，获得诺贝尔生理学或医学奖。血型的发现为安全输血和器官移植配型提供了重要的理论基础，极大地推动了器官移植技术的发展。

- 1960年：巴西裔英国免疫学家彼得·梅达沃与澳大利亚的麦克法兰·伯内特爵士因为在组织移植排斥方面所做的研究，共同获得诺贝尔生理学或医学奖。梅达沃的研究揭示了在胎儿期，免疫系统接受的抗原刺激可以令其接受该抗原，提出了组织移植的免疫学基础，激发了免疫系统抑制与重建可能影响器官移植的理念。

1980年：委内瑞拉 - 美国医学家巴茹·贝纳塞拉夫、美国著名遗传学家乔治·斯内尔和法国免疫学家让·多塞，因“发现了控制免疫反应的、遗传的细胞表面结构”而获得诺贝尔生理学或医学奖。让·多塞首次发现了细胞表面标记HLAs，乔治·斯内尔发现遗传因素决定了个体间移植组织或器官存活状况，他们的研究有助于减少器官移植的排斥反应。

1990年：美国外科医生约瑟夫·默里和美国医学家E. 唐纳尔·托马斯因“器官和细胞移植在治疗人类疾病方面的发现”共同获得诺贝尔生理学或医学奖。约瑟夫·默里成功进行了首例同卵双胞胎之间的肾脏移植，并开创了从 deceased  persons 获得肾脏进行移植的先河，还展示了终末期肾功能不全患者可以通过这种方式治愈。E. 唐纳尔·托马斯成功进行了骨髓细胞移植，减少了移植物对受体造成的严重反应，即“移植物抗宿主”反应。

猪器官移植概况

猪器官移植（Porcine Organ Transplantation）是指将经过特定技术改造的猪的器官（如心脏、肾脏、肝脏等）移植到人类体内，以替代功能衰竭的人类器官，治疗终末期器官疾病的医学技术。由于猪的器官在大小、解剖结构和生理功能上与人类器官高度相似，且猪的繁殖周期短、可规模化养殖，使其成为理想的异种器官供体来源，为解决全球器官移植供体短缺问题提供了重要方向。

在猪器官移植领域，关键技术突破集中在“消除免疫排斥”和“阻断跨物种病原体传播”两大核心难题上。例如，科学家通过基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）敲除猪体内可能引发人类强烈免疫反应的基因（如编码α-1,3-半乳糖苷转移酶的基因），同时插入人类相容性基因，降低移植后的免疫排斥风险；此外，还会筛选无内源性逆转录病毒（PERV）的猪种，避免病原体跨物种传播。

目前，猪器官移植已进入临床研究阶段。2022年，美国医生首次将基因编辑猪心脏移植给一名终末期心脏病患者，患者术后存活约两个月，成为该领域的里程碑事件；此后，猪肾脏移植的临床研究也陆续开展，部分案例中移植肾脏在人体内实现了短期正常功能。

2025年猪至人器官移植研究进展

Shirini K, Ladowski JM, Meier RPH. Xenotransplantation Literature Update: January-June 2025. Xenotransplantation. 2025 Jul-Aug;32(4):e70072.

2025年1月至6月，异种移植领域在向临床转化方向快速推进，出现了具有里程碑意义的同情用药案例、经同行评审的猪肾脏、心脏及肝脏人体移植报告，并发布了权威的国际指南。

本文献综述总结了临床试验、免疫学洞见、供体基因工程、器官保存策略、感染控制及伦理框架等领域的关键进展，强调学界在安全、有效且公平的异种移植科学路线图与监管路线图上正形成日益广泛的共识。

1. 引言

2025年1月至5月，异种移植领域在临床转化方面取得显著进展，标志性事件包括多例基因编辑猪肾脏异种移植的同情用药案例，以及首项临床案例的分析报告与经验总结发表。此期间，免疫调节与供体基因工程领域也持续推进。在数十年临床前研究的基础上，猪-人肾脏异种移植已进入临床试验阶段，这一进程得到了扎实的机制研究及多机构、多企业合作的支持。与此同时，为确保这一新兴技术的负责任转化，伦理、监管及公众参与层面的相关工作也在不断加强。

近期一项系统性文献计量分析量化了全球对异种移植领域日益增长的关注，发现2020年代初该领域的 publications（学术论文）数量再次激增——尤其在免疫机制、基因编辑及器官特异性模型方向——但同时也凸显出原始临床数据仍存在缺口，且该领域成果在普通医学文献中的渗透率较低[1]。本综述总结了此时间段内经同行评审的关键研究成果，重点阐述了在科学、临床及伦理层面持续塑造异种移植未来发展的重要进展。

 2. 异种移植相关立场文件

国际异种移植协会（IXA）近期在《移植》（*Transplantation*）期刊发表了一系列具有里程碑意义的立场文件，为该领域的临床发展奠定了全面且权威的基础。其中，霍索恩（Hawthorne）等人撰写的首篇文件梳理了促成近期临床突破的历史发展轨迹与监管框架，重点强调了基因编辑、免疫抑制及伦理监督领域的创新[2]；迈耶（Meier）等人的研究聚焦肾脏异种移植，总结了非人灵长类动物及人类遗体研究中的关键发现，并为临床试验提供了具体建议，包括猪的基因选择、免疫抑制方案及严格的患者筛选标准[3]；菲什曼（Fishman）等人探讨了异种移植特有的感染风险（如猪内源性逆转录病毒PERV、猪巨细胞病毒PCMV等），强调需实施严格的供体筛查、受者监测，并采用宏基因组测序等先进诊断工具[4]；胡（Hu）等人则报告了国际层面的相关努力，介绍了“国际人类异种移植登记系统”（International Human Xenotransplantation Inventory）——这一不断扩容的全球登记库目前已记录了50余例异种移植手术——并呼吁进一步扩大该资源的覆盖范围与整合程度，以确保透明度、数据统一性及国际合作[5]。这些立场文件共同构成了面向临床医生、研究人员及政策制定者的重要指导方针，为异种移植的负责任、循证临床转化提供了支持。

 3. 人体研究

在2024年取得临床里程碑进展的基础上，2025年上半年，多项相关研究成果以同行评审形式发表。川井（Kawai）等人公布了将一枚经69个基因编辑的猪肾脏移植给一名62岁终末期肾病活体受者的研究结果——该移植肾实现了近2个月的生命支持功能，最终受者因意外心脏相关疾病死亡。值得关注的是，研究中观察到一次早期T细胞介导的排斥反应，通过抗胸腺细胞球蛋白（thymoglobulin）治疗后得以逆转，这一现象凸显了临床异种移植面临的独特免疫学挑战[6]。此外，移植2个月时，该移植肾未出现明显排斥反应。

与此同时，美国马里兰州团队报告了第二例“10基因编辑猪心脏”移植给人类活体受者的结果[7]。移植心脏初期功能良好，但在术后第13天（POD 13），心内膜心肌活检回顾性分析显示毛细血管存在明显的抗体与补体染色（IgG、IgM、C3d、C4d），提示可能存在抗体介导的排斥反应（AMR）。术后第29天，受者出现血流动力学失代偿；尽管已采用最大强度的免疫抑制治疗（包括治疗性血浆置换、依库珠单抗（补体抑制剂）、C1酯酶抑制剂Berinert、卡非佐米（蛋白酶体抑制剂），以及以共刺激阻断剂tegoprubart为核心的强效诱导治疗与维持治疗），受者仍在术后第31天接受体外膜肺氧合（ECMO）支持，并于术后第40天死亡。研究指出，血液制品输注（及可能伴随的异种反应性抗体被动输注）可能是引发严重AMR的潜在因素。尽管结果令人遗憾，但每一例案例都为该领域积累了大量宝贵知识。需特别注意的是，该受者在异种移植术前12小时曾发生心室颤动骤停，这一情况既体现了同情用药案例中受者病情的严重性，也凸显了对替代治疗方案的迫切需求。

此外，2025年上半年还出现了首例“基因编辑猪肝脏辅助移植至脑死亡患者”的报告[8]。研究团队将一枚经6个基因编辑的猪肝脏异位移植（heterotopically transplanted）到脑死亡受者体内，旨在提供暂时性的代谢与合成功能支持，并最终为受者后续接受同种异体肝移植（allotransplantation）搭建桥梁。该移植肝维持功能10天，期间正常分泌胆汁与猪白蛋白，肝血流保持稳定。尽管研究者报告未观察到排斥反应迹象，但在切除的移植肝组织中检测到C3d、C4d、C5b-9补体沉积，同时存在明显的IgM与IgG染色，提示早期体液免疫激活。免疫抑制方案包括抗胸腺细胞球蛋白、利妥昔单抗、依那西普、依库珠单抗，以及以他克莫司、吗替麦考酚酯、糖皮质激素为基础的标准维持治疗。需注意的是，该研究存在持续时间短、移植方式非生理性、受者为脑死亡状态等局限性，因此难以得出更具普适性的临床结论。

4. 受者免疫反应

尽管异种移植在人类临床应用中取得了进展，但驱动异种移植排斥反应的免疫机制仍有大量未知之处。多项研究强调，固有免疫与适应性免疫在早期异种移植物损伤中发挥核心作用。相关研究显示，在灵长类动物及人类模型中，猪肾脏异种移植物会强烈激活细胞毒性T淋巴细胞[9]与自然杀伤细胞（NK细胞）[10]，这一发现进一步表明，在异种移植场景中需同时针对这两大免疫分支制定干预策略。

为深入解析上述免疫反应，研究团队对人类及灵长类动物心脏异种移植物进行了多组学分析，为排斥反应通路提供了关键洞见。具体而言，在猪-非人灵长类动物（NHP）心脏移植模型中，核因子κB（NF-κB）的激活被证实是移植物衰竭的核心驱动因素，与心肌炎症加剧及抗体沉积增加相关。抑制NF-κB可延长移植物存活时间并减少免疫细胞浸润，这一结果支持将NF-κB作为潜在的免疫调节靶点[11]。此外，对心脏异种移植物的蛋白质组学分析揭示了与移植物功能障碍相关的独特炎症特征，为合理设计免疫抑制方案提供了进一步指导[12]。

基因工程技术持续推动免疫逃逸策略的发展，例如培育具有6个基因修饰的猪种[13]。在这项研究中，研究者通过敲除GGTA1、CMAH、β4GalNT2基因，并插入人类hCD46、hCD55、hTHBD基因，成功培育出“6基因编辑巴马小型猪”；该猪种表现出正常的生理功能与器官功能，为异种移植研究提供了极具潜力的动物模型。

5. 更安全的异种移植：受者选择、供体筛查与血液制品使用

全面的供体-受者组织相容性评估是异种移植成功的关键。补体依赖的细胞毒性试验（CDC试验）是目前评估异种移植潜在效果的常用方法，近期有研究尝试通过“以人补体替代兔补体”来优化该试验[14]。研究者证实，人补体能更准确地反映基因编辑猪外周血单个核细胞（PBMC）表面表达的人类补体调节蛋白（如hCD55）的保护作用——与兔补体试验相比，人补体试验中细胞毒性显著降低。这一结果提示，在CDC试验中采用人补体可能更准确地预测异种移植物在人类受者体内的存活情况。

另一个常被忽视的问题是血液制品与异种供体移植物的相容性。在同种异体移植中，血液制品（如浓缩红细胞、血小板、新鲜冰冻血浆）的应用十分普遍，既可用于静脉注射免疫球蛋白（IVIg）治疗排斥反应，也可用于纠正贫血、血小板减少或凝血因子缺乏。鉴于第二例猪心脏移植案例中“血液制品可能成为被动抗体输注来源”的潜在机制，这一问题的重要性日益凸显。具体而言，研究团队重新评估了IVIg的使用，并呼吁在异种特异性免疫反应背景下优化其使用时机与剂量[15]。

在必须使用血液制品的情况下，一种解决方案是对血液制品进行筛查与净化，以确保输注安全。然而，这一过程成本高且耗力——因为在多种血液制品中均能检测到抗猪异种反应性抗体（包括抗非α-半乳糖抗体）[16]。目前，关于“如何在输注血液相关制品时避免抗猪抗体被动转移”的最佳方案尚未确定。

综上，这些研究反映出该领域正逐步向“个体化受者评估”转变，通过结合免疫学风险分层、伦理考量及供体生物学筛查，确保异种移植的安全性与有效性。

 6. 免疫抑制

在异种移植领域，免疫抑制方案的研发与讨论始终是创新重点。尽管在临床前非人灵长类动物（NHP）模型中，CD40-CD40L阻断疗法显示出最具前景的效果，但由于美国食品药品监督管理局（FDA）批准的相关药物稀缺，其临床转化受到限制。随着领域内对“新型药物对抗强效抗猪免疫反应”的需求日益迫切，一系列创新方法开始受到关注，例如通过“CD40L激活的B细胞增殖模型”验证抗CD40/CD154单克隆抗体在异种移植中的潜在应用价值[17]。另一方面，传统免疫抑制方案在精心调整后仍展现出可行性：米切尔（Mitchell）等人报告，采用标准药物对猪心脏异种移植受者进行“疑似排斥反应的抗体导向治疗”取得成功[18]；类似地，一项在日本猴中的研究表明，通过“物种特异性药效学调整”，可实现安全有效的免疫抑制[19]。

为补充现有免疫抑制药物库，创新型免疫调节方法不断涌现。其中一项重要策略是开发新型IgM裂解酶——研究显示该酶能显著降低非人灵长类动物体内的异种反应性抗体水平，并延长移植物存活时间[20]。与IdeS酶（免疫球蛋白G特异性内切酶）类似，这种新型酶能有效降低IgM类异种抗体水平，但目前其重复治疗的可行性及治疗后抗体反弹风险仍需进一步研究。另一种方法是中性粒细胞（PMN）抑制，该方法已被证实能有效减弱对基因编辑供体细胞的细胞毒性：具体而言，在“低免疫原性工程模型”（细胞缺失HLA分子并过表达CD47、CD99、CD200等免疫抑制配体）中采用PMN抑制，可规避T细胞、NK细胞及巨噬细胞的免疫反应；在非人灵长类动物模型中，该方法能减轻固有免疫细胞的细胞毒性反应，并提高猪细胞的存活能力[21]。此外，美国明尼苏达大学团队测试了“蛋白酶体抑制联合共刺激阻断”的脱敏方案[22]，尽管样本量有限，但该方案能降低异种反应性抗体水平，不过未观察到移植物存活获益。

目前，临床异种移植的“最佳免疫抑制方案”仍存在争议。基于器官类型、受者基因背景及个体特征制定“个体化免疫抑制方案”可能是未来的发展方向。在这一背景下，辛格（Singh）等人的研究证实，在非人灵长类动物“10基因编辑猪心脏移植”模型中，免疫反应的个体差异是决定移植物存活时间与病理特征的关键因素[23]。

 7. 器官保存

与人类同种异体移植物类似，异种移植物在体外干预方面具有巨大潜力。尽管领域内多数研究聚焦于基因工程，但“异种移植物体外保存与调控”为减少缺血再灌注损伤（IRI）、优化移植物活力提供了重要策略。2025年初，多篇研究论文围绕异种移植的器官保存策略展开探讨。

一项针对“婴幼儿心脏异种移植”的模拟研究表明，通过“定制化保存方案”（包括快速降温与改良灌注液成分），可降低脆弱受者群体中的IRI风险[24]。类似地，对猪肝脏与肺脏采用“常温机械灌注（NMP）”技术，能在延长保存时间的同时改善器官活力与功能[25]。当异种移植物无法立即移植时，保存策略的重要性更为凸显：一项研究在“猪-狒狒肾脏异种移植”模型中，比较了“静态冷保存（SCS）”与“低温机械灌注（HMP）”在5小时冷缺血时间后的效果——结果显示，即使在低致敏受者中，所有经SCS保存的移植物均在90分钟内发生超急性排斥反应；相反，经HMP保存的肾脏成功实现再灌注，并维持功能超过14天，这一结果与“冷缺血时间极短的移植物”相当。这些发现表明，猪肾脏对IRI具有独特的敏感性，且SCS方案不足以跨越异种移植屏障；同时提示，在跨物种移植应用中，HMP可能优于静态冷保存[26]。

正如机械灌注技术改变了同种异体移植的格局并显著扩大供体池，异种移植领域可能也将遵循类似发展路径——中村（Nakamura）等人的研究重点探讨了这一话题。研究者强调，猪肝脏异种移植物有望成为“同种异体肝移植的桥梁”，同时凸显了“体外灌注”在维持器官活力中的作用，并讨论了通过免疫调节技术改善跨物种相容性与临床适用性的方法[27]。

 8. 感染性疾病

感染风险始终是异种移植领域的核心挑战。除前述感染性疾病白皮书[4]外，菲什曼（Fishman）等人基于首例猪-人肾脏异种移植的经验，提出了一套感染监测与管理框架[28]。近期，杰赫勒姆（Jhelum）等人[29]与登纳（Denner）等人[30]的研究优化了基于PCR的PERV-C检测方法，提高了临床前筛查的准确性，有助于早期识别安全的供体猪系。此外，登纳等人强调了“体液监测”（如抗PERV抗体筛查）在检测病毒激活、预防临床受者免疫损伤中的价值[30]。研究还进一步证实，清除猪巨细胞病毒（PCMV/PRV）具有重要意义——因其与早期移植物衰竭相关——这一发现再次凸显了培育“无病毒供体猪群”的必要性[31]。因此，对供体猪的全面评估是确保异种移植临床可行性的关键环节。

除诊断技术外，伦理与监管讨论还强调了“首次人体试验中全面病毒筛查”的重要性。近期一项混合方法研究显示，在同意参与猪肾脏试验时，受者希望获得关于感染风险的透明信息[32]。监管审查进一步强调，“扩大使用途径”（Expanded Access pathways）必须在技术创新与严格感染控制之间取得平衡[33]。

随着异种移植逐步进入临床试验阶段，公众与宗教群体的观点将影响风险认知。在美国[34]与韩国[35]开展的调查显示，人们对人畜共患病的担忧持续存在，尤其在特定文化与宗教群体中更为突出。这些发现提示，在领域发展过程中，需同步推进公众教育与严格的病原体监测工作。

9. 伦理、监管挑战与公众认知

异种移植的临床推广不断引发重要的伦理与监管问题，其中之一便是动物福利。

10. 受者选择与公平性

确定哪些患者有资格参与早期异种移植试验，仍是一个关键的伦理与临床问题[3, 44]。近期案例（包括第三例基因编辑猪肾脏人体移植）均聚焦于“无其他治疗选项的患者”，这与“医疗紧迫性原则”相符[45]。有研究提出“多标准模型”，建议基于临床需求、免疫学风险与患者选择指导试验入组，以确保试验招募的安全性与公平性[39, 40]。

公平性问题在儿科场景中尤为突出，因该场景下伦理复杂性进一步加剧。近期研究强调，需建立透明的选择框架，平衡获益、知情同意与长期影响[37, 46]。此外，公众讨论中也凸显了“获取机会不公平”的担忧（尤其针对服务不足人群），进而推动学界呼吁制定“全球可及策略”与“文化敏感性推广方案”[43, 47]。国际异种移植协会（IXA）的监管建议也呼应了这些担忧，强调试验设计必须优先考虑科学严谨性与社会公正性[3, 42, 48]。若缺乏强有力的公众监督，异种移植甚至可能加剧系统性不公平[49]。阿洛巴迪（Alobaidi）也发出类似警示，指出异种移植的获取途径可能会“反映并放大现有移植领域的不公平现象”[50]。

11. 结论

2025年1月至5月，异种移植领域持续快速推进，从实验科学向临床应用转型。免疫调节、供体基因工程、器官保存技术及伦理框架等领域的进展，扩大了该技术在不同器官类型与患者群体中的应用潜力。随着早期人体试验范围扩大及全球关注度提升，维持科学严谨性、透明度与伦理问责制，对保持发展势头与公众信任至关重要。未来数月可能成为确定“异种移植在现代医学中定位”的关键时期。

重要的是，在这一科学发展势头下，一系列白皮书与国际立场文件（其中最具代表性的来自国际异种移植协会（IXA））同步发布，为“感染监测、临床前准备、知情同意及受者选择”提供了结构化框架。这些文件凝聚了研究界、临床界与监管机构的共识，有助于统一试验设计标准，并确保“首次人体试验方案”的安全性与伦理完整性。其影响力已在“扩大使用项目”、FDA指导文件及未来临床试验设计中体现——当前试验设计均着重强调供体筛查、病原体监测与多学科评审委员会的作用。

综上，这些科学进展与政策文件标志着该领域进入成熟阶段：临床转化已不再是理论目标，而是实际操作层面的现实。随着相关方整合“遗体、灵长类动物及早期活体受者”的研究数据，异种移植领域有望重新定义器官移植——不再将其视为稀缺资源，而是作为一种“可规模化、符合伦理规范”的方案，以解决全球器官短缺问题。