氢气在心血管疾病防护中作用【Ján Slezák】
近几十年来，氢气（H₂）作为一种可减轻心血管疾病（CVD）中氧化应激的治疗剂，已受到广泛关注。氢气是一氧化碳（CO）的上游信号分子，可与氧化态铁卟啉（尤其是血红素）相互作用，在缺血后心脏顿抑、心肌致死性损伤及恶性快速性心律失常发生等多种病理状态下减轻氧化应激。然而，其在心血管疾病发病机制中的作用，以及在心血管疾病防护中的具体机制尚未完全明确，仍需进一步阐明。
本文是2025年Ján Slezák等的一个Cardiovascular Toxicity书稿章节。书稿文献的特点是有更强的确定性和系统性，内容有利于读者客观准确了解这个领域。
近年来，氢气疗法因其在多种健康状况（尤其是临床前模型）中展现出的多样治疗效果而备受关注。这种创新性疗法已被证实具有减轻氧化应激、调节血压、促进损伤修复、改善线粒体功能及重塑代谢的潜力[1,2,3]。这些研究结果凸显了在临床环境中进一步探索氢气治疗潜力的必要性。
心血管疾病是一类由多种危险因素引发的复杂疾病，这些因素会损伤心肌细胞和血管，最终导致器官功能障碍。在这一背景下，氢气疗法已成为一种极具前景的干预手段[3]，尤其在心肌梗死后恢复过程中的两个关键环节——心肌重构与纤维化的调控方面。
研究表明，氢气能显著减轻与心力衰竭密切相关的纤维化和细胞凋亡过程。这提示，以心脏重构为靶点的创新性治疗策略或可提高缺血性疾病患者的生存率。此外，过氧化氢（H₂O₂）等活性氧（ROS）通过影响血管舒缩功能，在血管疾病的发病机制中发挥关键作用[4]。除高血压、糖尿病等传统心血管疾病危险因素外，类风湿关节炎等疾病也会独立促进动脉粥样硬化的发生。炎症与氧化应激之间的复杂相互作用在类风湿关节炎和冠状动脉疾病（CAD）中尤为显著——在这两种疾病中，自由基和促炎细胞因子会加剧二者的关联[5]。氧化应激增强会导致血管细胞黏附分子1（VCAM-1）、细胞间黏附分子1（ICAM-1）等黏附分子的表达上调，进而加重血管功能障碍[6]。
自2007年首次报道氢气的有益作用以来[7]，已有超过2000项研究发表，探索其在多种疾病模型中的作用。早期研究主要聚焦于氢气的自由基清除特性，而如今人们日益认识到，其治疗效果可能源于对多条分子通路的调控，而非单纯中和自由基[8]。因此，通过改善内皮功能、减轻氧化应激相关损伤，氢气疗法为心血管疾病的治疗提供了极具吸引力的方向。
氢气的特性
氢气是宇宙中最简单且含量最丰富的分子，由两个氢原子通过化学键结合而成。氢气分子中的每个氢原子均含有1个质子和1个电子，二者通过共价键共享电子，形成稳定的双原子分子。该分子无色、无味、无臭，在正常条件下无法被人体感官感知。氢气具有高度易燃性，与氧气反应会发生爆炸并生成水，同时释放大量能量，因此是一种潜在的清洁燃料来源。其密度低、分子质量最小，在地质时间尺度上可逸出地球大气层。由于分子体积小，氢气能快速穿透多种材料，这一点在其储存和运输过程中需重点考虑[9,10]。
化学性质方面，氢气在室温下相对稳定，但在高温或催化剂存在的条件下会变得活跃，可在多种化学反应中作为还原剂。氢气在多个科学领域均发挥关键作用，例如在生物化学中，它参与某些微生物的代谢过程[11]。
氢气的作用机制及其潜在靶点
在血红素（一种氧化态卟啉）的介导下，氢气可与羟基自由基（·OH）发生催化反应。通过这一相互作用，氢气能修复多种氧化态卟啉，反应过程如下：
这一过程体现了氢气作为生物传感器的作用，以及其将有害自由基转化为无害物质的能力，从而改善细胞功能并防止氧化损伤[12]。
综上：
- 氢气的作用靶点是氧化态铁卟啉；
- 铁卟啉是与氢气相关的氧化还原生物传感器；
- 氢气是一氧化碳的上游信号分子。
要促进氢气与羟基自由基的反应，需借助卟啉氧化态（血红素）的催化作用[12]。氢气能够将多种类型的卟啉从氧化态修复为还原态。
近期研究强调，血红素是氢气的关键作用靶点，这一发现解决了在均相水溶液与活细胞中观察到的反应速率差异问题。铁卟啉的氧化态可作为氢气的生物传感器，促进反应快速发生，将有害自由基转化为无害的水[13]。
在多种病理状态下，氢气可通过减轻不同器官的氧化应激发挥多种有益作用，同时还具有抗炎、抗凋亡及促进能量代谢的特性。氢气的这些多样功能，可能源于其与体内分布的多种卟啉的相互作用。与硫化氢（H₂S）等其他医用气体（高浓度时具有毒性）不同，即使在较高浓度下，氢气也无毒性。Tomofuji等人[14]的研究显示，饮用富氢水（H₂浓度为0.19 mM）一年后，氢气组与对照组的发病率和死亡率无显著差异，且氢气组的牙周损伤程度有所减轻。临床试验已证实氢气的安全性，研究显示其疗效明确且无不良反应[15,16]。此外，氢气吸入已在Ⅰ期临床试验中被证实安全[17]。
氢气在生物体内的作用
凭借独特的理化性质，氢气与传统抗氧化剂和抗炎药物有所不同。生物医学研究表明，氢气在减轻活性氧过度产生相关损害方面具有巨大潜力，例如可改善因钠钾ATP酶功能降低和炎症导致的缺血后恶性心律失常诱发及功能恢复障碍[18,19]。作为小分子物质，氢气能在体内自由扩散，且不影响信号活性物质[20]。氢气性质稳定，可选择性清除细胞毒性最强的羟基自由基和亚硝基自由基。它作为一种气体信号调节剂，能有效减轻氧化应激和炎症反应，已在动物和人类的170多种疾病模型中展现出治疗潜力。
动物研究表明，氢气可增强机体抵抗力，减轻急慢性应激的负面影响，例如炎症反应、活性氧增加、心肌缺血、焦虑及抑郁等[21]。近期研究发现，氢气在多种动物疾病模型和人类疾病中均表现出多效性治疗作用，可下调多种促炎介质及氧化应激、凋亡相关标志物的表达，包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL-6、IL-1β、IL-10、IL-12）、趋化因子配体2（CCL2）、细胞间黏附分子1（ICAM-1）、核因子κB（NF-κB）、活化T细胞核因子（NFAT）、高迁移率族蛋白1、前列腺素E2、环氧化酶2（COX2）、血清二胺氧化酶、组织丙二醛（MDA）、羰基化蛋白、硫代巴比妥酸反应底物（TBARS）、髓过氧化物酶活性、c-Jun氨基末端激酶（JNK）及胱天蛋白酶3（caspase-3）[1]。
氢气的抗氧化、抗炎及抗凋亡作用，对保护肿瘤患者免受放疗和化疗不良反应具有重要意义。研究已证实其对培养细胞和小鼠具有辐射防护作用[2]。例如，在受辐射动物中，小肠组织的脂质过氧化标志物丙二醛显著升高，而饮用富氢水的实验组则无此变化[22]；同样，大鼠胸部受辐射后，血浆中氧化应激标志物（丙二醛）和炎症标志物（肿瘤坏死因子α）水平升高，而应用氢气可显著降低这些标志物的水平[23]。氢气优异的化学、物理及生物学特性，使其成为预防和治疗缺血再灌注（I/R）损伤的理想候选物质[1,2,21,22,23]。
氢气的给药方式及所用浓度
氢气的给药方式多样，包括吸入、静脉注射富氢盐水、饮用富氢水，以及滴眼等局部应用[24]。在动物模型中，氢气已被证实可减轻心脏冷缺血再灌注过程中的心肌损伤[25]。
鉴于氢气具有潜在的抗氧化和抗炎特性，将其用于治疗目的已引起广泛关注。以下介绍几种常见的给药方式及其典型浓度：
（a）吸入：通过面罩或鼻导管吸入氢气的直接给药方式，空气中氢气浓度通常为1%~4%（更高浓度会带来易燃风险）。研究表明，吸入氢气对缺血再灌注损伤等情况具有保护作用[7]。
（b）富氢水（HRW）：将金属镁粉制成片剂（产生微泡或纳米泡）后溶解于水中，或直接将氢气通入水中，随后经口服摄入。水中氢气浓度各不相同，通常约为0.6~1.6 ppm（百万分之一）或更高。该方法使用便捷，已被证实可改善代谢综合征及其他氧化应激相关疾病的预后[20]。
（c）氢气浴：将氢气通入水中进行沐浴，皮肤吸收氢气后可发挥全身性作用。有研究报道，泡富氢水浴可改善皮肤状况并缓解疲劳[26]。
（d）静脉注射：将氢气溶解于生理盐水中进行静脉输注，该方式可将治疗浓度的氢气直接、可控地输送至血液中。研究表明，其对脑卒中、心肌梗死等急性疾病可能具有治疗益处[27]。
（e）局部外用：将含氢气的凝胶或乳膏直接涂抹于皮肤，以发挥局部治疗作用。目前该方法正用于探索氢气对皮肤的抗炎和抗衰作用[28]。
（f）口服胶囊：含有氢气释放化合物的胶囊，摄入后可释放氢气，为体内氢气输送提供了便捷途径。
研究显示，在离体大鼠心脏缺血再灌注模型中，克雷布斯-亨斯莱（Krebs–Henseleit）灌注液中的氢气与缺氧后处理联合应用，相比单独使用缺氧后处理，可显著增强其抗心肌梗死的心脏保护作用（图35.1）[29,30]。
图35.1 氢气在疾病预防与治疗中的生物学益处
不同给药方式的生物利用度和治疗效果存在差异，目前相关研究仍在持续探索不同疾病状态下氢气的最佳浓度与递送系统。需重点注意的是，尽管氢气疗法前景广阔，但它应被视为传统治疗的补充手段，而非替代方案。
以氧化应激为作用靶点
近期研究发现，血红素是氢气的关键作用靶点，这一发现解决了体外观察到的反应动力学与生物体内反应动力学不一致的问题。由于血红素蛋白在体内广泛分布，氢气得以在多种组织中发挥作用，尤其在氧化应激相关病理状态下[3,7]。
氧化应激是指活性氧（ROS）产生与机体抗氧化防御机制失衡，导致氧化剂及活性分子过量积累的病理状态。这种失衡会损害细胞和器官功能，是多种疾病的致病因素之一[31]。活性氧是细胞正常代谢过程中氧气还原反应的副产物，其主要来源包括线粒体呼吸链、NADH/NADPH氧化酶及黄嘌呤氧化还原酶等[32]。活性分子包括活性氧和活性氮（RNS），其中活性氧又分为自由基类和非自由基类化学物质：
- 自由基（含未成对电子）：包括羟基自由基（·OH）、超氧阴离子自由基（·O₂⁻）、烷氧基自由基（RO·）、过氧自由基（R–OO·）、碳自由基（RC·），以及一氧化氮（NO·）等活性氮类物质；
- 非自由基活性分子：包括过氧化氢（H₂O₂）、单线态氧（¹O₂），以及过氧亚硝酸盐（ONOO⁻）、二氧化氮（NO₂）、三氧化二氮（N₂O₃）等活性氮类物质。
大多数活性氧产生于线粒体电子传递链（尤其复合体Ⅰ），其他产生部位还包括NADPH氧化酶、一氧化氮合酶及细胞色素P450等[33]。在病理状态下，代谢增强及上述系统激活会导致活性氧产生量显著增加（图35.2）。
图35.2 超氧阴离子的产生与调控
在免疫应答和体力活动过程中，氧气摄入增加会导致超氧阴离子产生增多。超氧阴离子是重要的信号分子，其浓度受到严格调控：超氧化物歧化酶（SOD）可将超氧阴离子转化为过氧化氢（H₂O₂）；过氧化氢在被过氧化氢酶（CAT）转化为水和氧气前，可进一步调控基因表达并诱导细胞发生有益改变。若超氧阴离子或过氧化氢水平超过机体调控能力，则会引发氧化应激；其水平过高还可通过哈伯-韦斯反应（Haber–Weiss reaction）和芬顿反应（Fenton reaction）生成具有毒性的羟基自由基（·OH）。过氧亚硝酸盐（ONOO⁻）和羟基自由基可氧化细胞内生物分子，导致疾病发生及组织损伤。尽管抗氧化剂可降低活性氧浓度，但氢气因其相对惰性，被认为是对过氧亚硝酸盐和羟基自由基具有选择性的清除剂（改编自Slezák等人[3]）。
活性分子的双重作用
活性分子的来源、浓度、作用部位及持续时间不同，其作用也会呈现有害或有益的双重性。正常生理状态下，线粒体、细胞核膜、质膜及内质网会持续产生超氧阴离子：
- 免疫应答过程中，超氧阴离子产生增加，以清除病原体并促进炎症细胞因子表达[34]；
- 体力活动时，氧气摄入增多会导致超氧阴离子生成增加，此时它作为重要信号分子，可激活转录因子并提升机体运动能力。
通过严格调控产生与清除过程，超氧阴离子浓度可维持在较窄的生理范围内[35]。
超氧化物歧化酶（SOD）将超氧阴离子转化为过氧化氢（H₂O₂）；过氧化氢在被过氧化氢酶（CAT）分解前，可调控基因表达并诱导细胞发生正向改变[33]。若超氧阴离子或过氧化氢过量，则会引发氧化应激，并可能通过哈伯-韦斯反应和芬顿反应增加毒性羟基自由基的产生（铁与超氧阴离子还可通过循环反应进一步促进羟基自由基生成）。一氧化氮自由基（NO·）对内皮功能、基因表达及细胞增殖至关重要，但过量时（尤其诱导型一氧化氮合酶（iNOS）过度激活时）会形成有害的过氧亚硝酸盐（ONOO⁻）。过氧亚硝酸盐是强氧化剂，可氧化蛋白质、脂质及DNA，且无需通过芬顿反应即可独立生成毒性羟基自由基[36]。
在病理状态或高强度运动下，活性氧大量产生会耗尽机体抗氧化防御系统，导致氧化应激及毒性损伤[34]。尽管多种抗氧化剂可降低活性氧水平，但氢气可选择性清除过氧亚硝酸盐（ONOO⁻）和羟基自由基（·OH）这两种强氧化性自由基，且不干扰活性氧的信号传导功能[3]。活性氧与抗氧化剂的失衡与多种疾病相关，包括心血管疾病、衰老及认知功能下降等。自由基快速大量产生会突破内源性抗氧化系统的防御能力，损伤脂质、蛋白质、DNA及RNA，导致细胞退化。尽管在人类医学中，抗氧化剂的应用未始终达到预期效果，但氢气凭借独特特性在减轻氧化应激方面具有优势——它可选择性清除羟基自由基，同时保留正常细胞信号传导所需的活性氧[3]。
临床应用
目前研究日益聚焦于氢气对自由基相关疾病的作用，如缺血再灌注（I/R）损伤、心肌梗死或脑梗死、心脏移植及放射性心脏病等。16年前，研究首次报道了氢气在氧化应激相关功能紊乱中的应用，且后续实验研究与临床研究均显示出良好前景[7]。由于氢气可选择性靶向羟基自由基和亚硝基自由基这两种强毒性自由基，其在氧化应激相关心血管疾病的预防和治疗中具有潜在价值。
氧化应激和炎症应激是心肌缺血再灌注损伤的关键致病因素：心肌细胞需大量ATP供能，因此含有丰富线粒体；而线粒体中富含活性中间产物及促凋亡信号，在缺血再灌注损伤中发挥重要作用。应激诱导的线粒体通透性转换孔（mPTP）开放会导致活性氧产生增加，进而引发组织损伤。缺血再灌注过程中，活性氧、蛋白酶及生长因子积累会导致成纤维细胞增殖、胶原沉积、纤维化及组织破坏，而炎症反应会进一步加剧上述损伤[37]。研究表明，氢气可用于治疗多种以氧化应激为病理基础的疾病：一项临床试验显示，在心脏骤停后综合征（Post-Cardiac Arrest Syndrome）患者中，与对照组相比，吸入2%氢气联合氧气治疗的患者生存率及神经功能预后均显著改善[38]。
氢气疗法的疗效在心脏骤停后的恢复过程中得到了体现：临床试验表明，与标准疗法相比，吸入氢气可显著提高患者生存率并改善神经功能预后[38]。长期饮用富氢水可改善轻度认知障碍患者的认知功能，提示氢气在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的治疗中可能具有潜在益处；且氢气可通过血脑屏障，进一步提升了其在神经退行性疾病治疗中的应用潜力[39,40]。
初步研究表明，吸入氢气可通过调控免疫应答，增强免疫治疗疗效并改善晚期癌症患者的生活质量[24]；针对晚期癌症的氢气疗法研究显示，其在改善患者预后及生活质量的同时，还可减轻化疗、放疗等传统治疗的不良反应[41]。目前针对代谢综合征的研究正聚焦于氢气对体重管理及代谢健康的影响，有望为这一日益严峻的公共卫生问题提供新的治疗方向[42]。
氢气为多个医学领域中氧化应激相关疾病的治疗提供了突破性思路，其多样的作用表明，它有望成为一种安全有效的治疗选择[43]。
氢气对信号通路的调控
氢气可调控特定组织中的激素及细胞因子水平，进而影响多条信号通路，发挥有益作用。例如，氢气可促进脑保护相关激素——饥饿素（ghrelin）的表达[44]。近期研究阐明了氢气通过调控脂质过氧化物（LPOs）发挥多种功能的通路：通过降低脂质过氧化物水平，氢气可影响炎症及细胞存活相关的关键信号通路[45,46]。
氢气不仅影响基因表达，还可在不改变mRNA表达的情况下调节蛋白质水平。例如，氢气可降低CD36蛋白水平，但不影响其mRNA表达，提示氢气可能通过转录后调控（如促进蛋白质降解或抑制翻译）发挥作用。氢气可影响信号转导及磷酸化级联反应中关键生物分子的蛋白质水平，这些分子包括AMPK、ASK1、JNK、Lyn、FGF-21、FOXO1、HMGB1、mTOR、NLRP3、NF-κB、PGC-1α、NFATC1、mtUPR、STAT3、VEGF、SIRT、Nrf2及miRNA等。尽管这些分子受氢气的间接调控，且其背后的主要调控机制仍需进一步研究，但它们在介导氢气的有益作用中发挥着关键作用[47,48]。
氢气的一个重要作用是激活Nrf2通路：通过Nrf2-抗氧化反应元件（ARE）信号通路，诱导Ⅱ相解毒酶表达。Nrf2可调控200多个与抗氧化及解毒相关的基因，在氧化应激条件下维持细胞完整性[49]。正常生理状态下，Nrf2被Keap1（Kelch样ECH相关蛋白1）锚定于细胞质中，并被Keap1促进降解；应激信号可使Nrf2与Keap1解离，随后Nrf2进入细胞核，启动抗氧化基因转录[50]。氢气可激活Nrf2/EpRE通路，从而抑制辐射诱导的大鼠心脏脂质过氧化，并增加超氧化物歧化酶2（SOD-2）及Akt激酶的磷酸化水平。氢气对Nrf2通路的激活作用，或许可以解释其多种治疗效果，包括促进抗氧化物质产生、减少细胞凋亡及炎症反应等（图35.3）[51]。
图35.3 氢气在Nrf2信号通路中的作用
H₂：氢气；ROS：活性氧；RNS：活性氮；Nrf2：核因子红细胞2相关因子2；Keap1：Kelch样ECH相关蛋白1的Kelch结构域；SOD：超氧化物歧化酶；CAT：过氧化氢酶；GPx：谷胱甘肽过氧化物酶。
氢气还可能作为一种“毒物兴奋效应（hormesis）效应物”，通过毒物兴奋机制发挥多效性作用。毒物兴奋效应是指机体通过适应轻度毒性应激，增强细胞保护能力[50]。尽管氢气具有还原性，但它对Nrf2通路的激活作用看似矛盾（因Nrf2通常由亲电子化学物质诱导激活）；然而，氧化应激（如脂质过氧化产物4-羟基壬烯醛）也可激活Nrf2通路，这一机制可能与“预适应保护作用”相关——预适应即通过轻度氧化应激，上调细胞因子、热休克蛋白、NF-κB及Nrf2等蛋白质的表达[52,53]。
微生物组、衰老与微生物-肠道-脑轴
微生物组的概念在20世纪90年代末得到认可，其在健康与疾病中的关键作用逐渐受到关注。微生物组可辅助消化、调控免疫、抵御有害细菌，并参与维生素（如B族维生素、维生素K）合成，目前已被视为维持机体正常功能的“必需器官”。肠道菌群失衡（即“菌群失调”）与多种疾病相关，包括炎症性肠病、糖尿病、肥胖症、癌症、心血管疾病及中枢神经系统疾病等，这也体现了“微生物-肠道-脑轴”的重要性。“微生物-肠道-脑轴”是一条涉及神经、内分泌、免疫及体液连接的双向通讯通路，目前其在精神疾病、神经发育障碍及年龄相关性神经退行性疾病中的作用正受到广泛关注[54]。肠道微生物可将食物转化为短链脂肪酸（SCFAs），短链脂肪酸可与产生5-羟色胺（一种调节情绪的关键神经递质）的神经元相互作用；另一种神经递质γ-氨基丁酸（GABA）则有助于镇静神经系统、调节应激反应。因此，饮食可通过影响肠道细菌功能，进而影响心理健康[54]。
结论
氢气在医学干预中具有良好的生物学应用前景，其渗透性极佳，可快速到达亚细胞结构，保护DNA、RNA、蛋白质、细胞膜及线粒体等关键细胞组分。由于氢气相对惰性，它可选择性清除毒性最强的自由基，同时保留具有信号功能的有益活性氧。氢气通过多种方式维持氧化还原稳态，例如：调控信号通路（如下调NADPH氧化酶系统）、激活Nrf2通路以促进谷胱甘肽（GSH）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等内源性抗氧化物质的产生；此外，氢气还可降低细胞因子、环氧化酶2（COX2）等促炎介质的水平。在某些情况下，氢气可能通过增加氧化剂产生，发挥毒物兴奋效应的有益作用；它还可上调Sirt3表达、维持线粒体膜电位、促进ATP生成，并通过暂时增加线粒体超氧阴离子产生（随后上调Nrf2表达），发挥线粒体毒物兴奋效应物的作用。
目前仍需通过进一步研究明确氢气的最佳给药方式与剂量，并阐明其详细分子机制。氢气对多种蛋白质、分子及信号通路的广泛影响，或许可以部分解释其在疾病预防与治疗中的多效性潜力。
未来氢气医学的研究方向，将聚焦于探索氢气在多个领域的应用（以实现疾病治疗与预防、改善生活质量）；其应用潜力不仅限于医学领域，在农业领域也有望用于安全优质的食品生产。
综上，氢气研究为多种医学条件下氧化应激相关疾病的治疗提供了极具前景的方向，其在细胞信号调控及氧化损伤保护中的多方面作用，凸显了其作为安全有效治疗手段的潜力。
未来研究将进一步阐明氢气发挥有益作用的机制，并拓展其临床应用范围。
转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来自孙学军科学网博客。
链接地址：https://wap.sciencenet.cn/blog-41174-1503721.html?mobile=1
收藏
